Фармакокинетика: Фармакокинетика комбинации фиксированных доз.

Скорость и степень всасывания препарата Твинста® эквивалентны биодоступности телмисартана и амлодипина в случае их раздельного применения.

Всасывание. Всасывание телмисартана происходит быстро, хотя количество абсорбирующегося препарата различно. Средняя абсолютная биодоступность телмисартана составляет примерно 50%. Прием пищи незначительно снижает биодоступность телмисартана с уменьшением значения площади под кривой «концентрация в плазме-время» (ППК), варьирует от 6% при приеме дозы 40 мг до 19% при приеме дозы 160 мг. Через 3 ч после приема телмисартана его концентрация в плазме крови одинакова для всех доз, вне зависимости от приема пищи. 

После приема амлодипина внутрь в терапевтических дозах максимальная концентрация в плазме достигается через 6-12 часов. Абсолютная биодоступность составляет от 64% до 80%. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность амлодипина.

Распределение. Телмисартан обладает высокой степенью связывания с белками плазмы (>99,5%), в основном с альбумином и альфа-1 кислотным гликопротеином. Средний предполагаемый объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составляет приблизительно 500 л.

Объем распределения амлодипина составляет примерно 21 л/кг. У пациентов с гипертензией примерно 97,5% циркулирующего в крови амлодипина связывается с белками плазмы.

Метаболизм. Телмисартан метаболизируется путем конъюгации с глюкуронидом. Фармакологическая активность конъюгата не обнаружена.

Амлодипин в значительной степени (приблизительно 90%) метаболизируется печенью с образованием неактивных метаболитов.

Выведение. Телмисартан обладает биэкспонециальным характером фармакокинетики с терминальным периодом полувыведения >20 часов. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) и, в меньшей степени, площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (ППК) повышаются непропорционально дозе. Клинически значимая кумуляция телмисартана при применении рекомендованных дозировок не обнаружена. Уровень концентрации в плазме был выше у женщин, чем у мужчин, что не сказывалось на эффективности.

После перорального применения телмисартан почти полностью выводится с калом в неизмененном виде. Общая экскреция с мочой составляет <1% дозы. Общий плазменный клиренс (СLtot) высокий (приблизительно 1000 мл/мин по сравнению с печеночным кровотоком (приблизительно 1500 мл/мин).

Выведение амлодипина из плазмы крови происходит двухфазно, конечный период полувыведения составляет примерно 30-50 часов. Устойчивый уровень в плазме достигается после постоянного приема препарата в течение 7-8 дней. 10% исходного амлодипина и 60% его метаболитов выводятся с мочой.

Линейность/нелинейность. Незначительное снижение ППК для телмисартана не приводит к снижению терапевтической эффективности. Нет линейной зависимости между дозами и уровнями в плазме. Непропорциональное увеличение значений Cmax и, в меньшей степени, ППК при дозах выше 40 мг.

Линейная фармакокинетика характерна для амлодипина.

Особые группы пациентов: Дети до 18 лет. Фармакокинетические данные отсутствуют.

Пол. Наблюдаются различия концентрации телмисартана в плазме в зависимости от пола. У женщин значения Cmax и ППК, соответственно, примерно в 3 и 2 раза выше, чем у мужчин.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика телмисартана не различается между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами. Время достижения пика концентрации амлодипина в плазме крови аналогична у пациентов молодого и пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, приводя в результате к увеличению значения ППК и элиминационного периода полувыведения.

Нарушение функции почек. У пациентов с легкой до умеренной и тяжелой степенями нарушения функции почек наблюдалось двойное увеличение концентрации телмисартана в плазме крови. Однако, у пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на диализе, наблюдалось снижение концентрации телмисартана в плазме крови. Телмисартан в значительной степени связывается с белками плазмы и не может быть выведен путем диализа. Период полувыведения у пациентов с нарушением функции почек не отличается. Фармакокинетика амлодипина существенно не изменяется.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени абсолютная биодоступность телмисартана увеличивается почти до 100%. Период полувыведения у пациентов с нарушениями функции печени не подвергается изменениям. Клиренс амлодипина у пациентов с печеночной недостаточностью снижается, что приводит к увеличению значения ППК примерно на 40-60%.

Фармакодинамика: Препарат Твинста® представляет собой комбинацию двух антигипертензивных веществ с взаимодополняющими механизмами контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией: антагонист рецепторов ангиотензина II – телмисартан и дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов – амлодипин.

Комбинация этих составляющих обеспечивает более высокий уровень антигипертензивного эффекта, чем прием каждого из компонентов в отдельности.

Прием препарата Твинста® один раз в сутки в терапевтических дозах обеспечивает снижение артериального давления во всем 24-часовом диапазоне.

Телмисартан является эффективным и специфическим (селективным) антагонистом рецепторов ангиотензина II (типа AT1) для приема внутрь. Телмисартан замещает ангиотензин II, образуя связь с очень высокой степенью сродства только с подтипом AT1- рецепторов ангиотензина II. Телмисартан не проявляет никакой частичной активности агониста в отношении рецептора AT1, селективно связываясь с ним. Связывание имеет долгосрочный характер. Телмисартан не обладает сродством к другим рецепторам, включая AT2 – рецепторам ангиотензина, и к другим менее изученным AT рецепторам. Функциональная роль этих рецепторов неизвестна, также, как и эффект их возможной сверхстимуляции ангиотензином II, уровни которого увеличиваются благодаря телмисартану.

У людей телмисартан в дозировке 80 мг почти полностью ингибирует вызываемое ангиотензином II повышение артериального давления.

Ингибирующее воздействие сохраняется более 24 часов и поддается измерению в течение периода до 48 часов. После приема первой дозы телмисартана антигипертензивная активность постепенно проявляется в течение 3 часов. Максимальное снижение артериального давления достигается к 4-8 неделям после начала лечения и поддерживается в течение длительного лечения.

Антигипертензивный эффект телмисартана непрерывно поддерживается на протяжении более 24 часов после приема, включая последние 4 часа перед приемом следующей дозы. Эти данные подтверждаются постоянным поддержанием концентрации от остаточной до пиковой на уровне свыше 80 % после приема телмисартана в дозировках 40 мг и 80 мг.

Существует очевидный тренд зависимости времени восстановления базового систолического артериального давления от дозы, в отношении диастолического артериального давления данные противоречивы.

У пациентов с гипертензией телмисартан снижает систолическое и диастолическое артериальное давление без изменения частоты сердечных сокращений. Значение лекарственных препаратов, оказывающих диуретическое и натрийуретическое действие, по отношению к их гипотензивной активности еще предстоит определить. Антигипертензивная эффективность телмисартана сопоставима с антигипертензивными препаратами других классов таких как: амлодипин, атенолол, эналаприл, гидрохлоротиазид, лизиноприл.

В случае внезапного прекращения лечения телмисартаном артериальное давление постепенно возвращается к значениям до начала лечения в течение нескольких дней без признаков быстрого возобновления гипертензии (нет синдрома «отмены»).

Частота случаев сухого кашля у пациентов, принимавших телмисартан, была значительно ниже, чем у получавших ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента.

Амлодипин – представляет собой ингибитор поступления ионов кальция дигидропиридиновой группы (медленный блокатор кальциевых каналов или антагонист ионов кальция). Он ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в гладкую мускулатуру сосудов и сердца. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с непосредственным релаксирующим воздействием на гладкую мускулатуру сосудов, ведущим к снижению сопротивления периферических сосудов и артериального давления. Экспериментальные данные свидетельствуют о связывании амлодипина как с дигидропиридиновыми, так и недигидропиридиновыми центрами связывания. Амлодипин имеет относительную селективность к сосудам, наибольшим образом воздействуя на клетки гладкой мускулатуры сосудов в сравнении с клетками сердечной мышцы. У пациентов с гипертензией применение амлодипина 1 раз в день обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления, как в положении лежа, так и в положении стоя, на протяжении 24 часов. Острая артериальная гипотензия не характерна во время применения амлодипина вследствие медленного начала действия препарата.

У пациентов с гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводил к уменьшению сопротивления сосудов почек, увеличению скорости клубочковой фильтрации и эффективному току плазмы в почках, что не сопровождалось изменениями фракции фильтрации или протеинурией.

Амлодипин не приводит к каким-либо метаболическим неблагоприятным эффектам или изменениям липидов плазмы, и поэтому подходит для применения у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Пациенты с сердечной недостаточностью. Изучение гемодинамики и переносимости физических нагрузок у пациентов с сердечной недостаточностью II-IV классов по классификации NYHA, показали, что амлодипин не приводил к клиническому ухудшению сердечной недостаточности, оценивавшийся путем определения толерантности к нагрузкам, фракции выброса левого желудочка и клинических проявлений.

Амлодипин не приводит к повышению риска смертности и/или заболеваемости сердечной недостаточностью.

Лекарственный препарат Твинста®

Антигипертензивный эффект Твинста® не зависел от возраста и пола пациентов, и был идентичен у пациентов с наличием и отсутствием сахарного диабета.

Показания к применению: лечение эссенциальной артериальной гипертензии у взрослых

Дополнительная терапия: препарат Твинста® в дозах 80 мг/5 мг и 80 мг/10 мг показан взрослым пациентам, у которых артериальное давление недостаточно контролируется препаратом телмисартаном/амлодипином в меньших дозах.

Замещающая терапия: взрослые пациенты, получающие телмисартан и амлодипин в виде отдельных таблеток, могут перейти на прием комбинированного препарата, содержащего те же дозы компонентов. 

Способ применения и дозы: Дозировка

Рекомендованная доза препарата Твинста® составляет одну таблетку один раз в день.

Максимально рекомендованная доза препарата 80 мг телмисартана и 10 мг амлодипина в сутки.

Препарат предназначен для длительного курса лечения.

Не рекомендуется одновременный прием препарата с грейпфрутом или грейпфрутовым соком вследствие возможного усиления биодоступности, приводящего к сильному снижению артериального давления у ряда пациентов.

Дополнительная терапия: Препарат Твинста® в дозах 80 мг/5 мг и 80 мг/10 мг показан пациентам, у которых терапия телмисартана или амлодипина в дозах 40 мг/5 мг и 40 мг/10 мг не приводит к должному контролю артериального давления.

Рекомендуется индивидуальный подбор дозы компонентов препарата (т.е. амлодипина и телмисартана) перед переходом на комбинацию фиксированных доз. В случае клинической целесообразности может быть рассмотрен прямой переход от монотерапии к комбинации фиксированных доз.

Пациенты, проходящие курс лечения амлодипином в дозе 10 мг, у которых при приеме любой дозировки отмечаются такие побочные реакции, как отечность, могут перейти на прием комбинированного препарата в дозе 40 мг/5 мг 1 раз в день, что позволит уменьшить дозу амлодипина, но не снизит общий ожидаемый антигипертензивный эффект.

Замещающая терапия: Пациенты, получающие телмисартан и амлодипин в виде отдельных таблеток, могут перейти на прием препарата Твинста®, содержащего те же дозы компонентов, и принимать по одной таблетке один раз в день для удобства и соблюдения режима терапии.

Особые группы пациентов: Пожилые пациенты (>65 лет): изменений дозирования не требуется. Имеется небольшое количество информации по применению у пациентов пожилого возраста.

Нарушение функции почек: пациентам с легкой и умеренной степенью нарушениями функции почек изменений дозирования препарата не требуется. Ограничен опыт применения у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек или у пациентов, находящихся на гемодиализе. Следует с осторожностью применять телмисартан/амлодипин у таких пациентов, так как амлодипин и телмисартан не диализируются.

Нарушение функции печени: препарат Твинста® противопоказан пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени. Пациентам с нарушением функции печени от слабой до умеренной степени следует принимать препарат Твинста® с осторожностью. Дозировка телмисартана не должна превышать 40 мг один раз в день.

Дети: препарат Твинста® не рекомендуется применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности.

Способ применения: Препарат следует принимать внутрь, независимо от приема пищи, запивая небольшим количеством жидкости.

Побочные действия: Краткое описание профиля безопасности

Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями были головокружение и периферические отеки, редко могут возникать тяжелые обмороки (менее 1 случая на 1000 пациентов).

Нежелательные реакции, ранее зарегистрированные для отдельных компонентов (амлодипина или телмисартана), могут стать и потенциальными нежелательными реакциями препарата Твинста®.

Безопасность и переносимость препарата Твинста® оценивалась при применении телмисартана в комбинации с амлодипином.

Нежелательные реакции перечислены в порядке убывания абсолютной частоты. Частоты заданы как «очень часто» (1/10); «часто» (от 1/100 до <1/10); «нечасто» (от 1/1000 до <1/100); «редко» (от 1/10 000 до <1/1000); «очень редко» (<1/10 000), «неизвестно» (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

В каждой классификации частоты нежелательные реакции представлены в порядке убывания по степени серьезности.

Твинста®

Инфекционные и паразитарные заболевания: Редко: цистит

Психические расстройства: Редко: депрессия, беспокойство, бессонница

Нарушения со стороны нервной системы: Часто: головокружение

Нечасто: сонливость, мигрень, головная боль, парестезии

Редко: обмороки, периферическая нейропатия, гипостезия, дисгевзия, тремор

Нарушение со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: Нечасто: вертиго 

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: Нечасто: брадикардия, учащенное сердцебиение

Сосудистые нарушения: Нечасто: гипотензия, ортостатическая гипотензия, чувство прилива крови к лицу

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: Нечасто: кашель

Очень редко: интерстициальное заболевание легких

Желудочно-кишечные расстройства: Нечасто: боль в животе, диарея, тошнота

Редко: рвота, гипертрофия десен, диспепсия, сухость во рту

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: Нечасто: зуд

Редко: экзема, эритема, сыпь

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: Нечасто: артралгии, мышечные спазмы (судороги в ногах), миалгии

Редко: боль в спине, боль в конечностях (боли в ногах)

Нарушения работы почек и мочевыводящих путей: Редко: никтурия

Нарушения работы репродуктивной системы и заболевания молочных желез: Нечасто: эректильная дисфункция

Общие расстройства:

Часто: периферический отек

Нечасто: астения (слабость), боль в груди, утомляемость, отек

Редко: недомогание

Изменения лабораторных показателей: Нечасто: повышение уровня ферментов печени

Редко: повышение уровня мочевой кислоты в крови

Телмисартан: 

Инфекционные и паразитарные заболевания: Нечасто: инфекции верхних дыхательных путей, включая фарингит и синусит; инфекции мочевыводящих путей, включая цистит

Редко: сепсис, с возможным летальным исходом 

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем: Нечасто: анемия

Редко: тромбоцитопения, эозинофилия

Нарушения со стороны иммунной системы: Редко: гиперчувствительность, анафилактическая реакция

Нарушения со стороны метаболизма и питания: Нечасто: гиперкалиемия

Редко: гипогликемия (у больных сахарным диабетом)

Нарушения со стороны органов зрения: Редко: нарушение зрения

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: Редко: тахикардия

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: Нечасто: одышка

Желудочно-кишечные расстройства: Нечасто: вздутие живота

Редко: дискомфорт в области желудка: Нарушения гепатобилиарной системы

Редко: нарушения функции печени, изменения со стороны печени

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: Нечасто: гипергидроз

Редко: ангионевротический отек (отек Квинке, в том числе со смертельным исходом), медикаментозная сыпь, токсикодермия, крапивница

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: Редко: боль в сухожилиях (тендинитоподобные симптомы)

Нарушения работы почек и мочевыводящих путей: Нечасто: нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность

Общие расстройства: Редко: гриппоподобный синдром

Изменения лабораторных показателей: Нечасто: повышение уровня креатинина в крови

Редко: повышение уровня креатинфосфокиназы в крови (КФК), понижение уровня гемоглобина в крови

Амлодипин: Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем

Очень редко: лейкопения, тромбоцитопения

Нарушения со стороны иммунной системы: Очень редко: гиперчувствительность

Нарушения со стороны метаболизма и питания: Очень редко: гипергликемия

Психические расстройства: Нечасто: изменение настроения

Редко: спутанность сознания

Нарушения со стороны нервной системы: Очень редко: экстрапирамидальный синдром

Нарушения со стороны органов зрения: Нечасто: снижение остроты зрения

Нарушение со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: Нечасто: звон в ушах

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: Очень редко: инфаркт миокарда, аритмия, желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий

Сосудистые нарушения: Очень редко: васкулит

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: Нечасто: одышка, ринит

Желудочно-кишечные расстройства: Нечасто: расстройства дефекации

Очень редко: панкреатит, гастрит

Нарушения гепатобилиарной системы: Очень редко: гепатит, желтуха, повышение уровня ферментов печени (в большинстве случаев, сопровождающихся холестазом)

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: Нечасто: алопеция, пурпура, изменение пигментации кожи, гипергидроз

Очень редко: ангионевротический отек, мультиформная эритема, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона светочувствительность

Неизвестно: токсический эпидермальный некролиз

Нарушения работы почек и мочевыводящих путей: Нечасто: нарушение мочеиспускания, поллакиурия

Нарушения работы репродуктивной системы и заболевания молочных желез: Нечасто: гинекомастия

Общие расстройства: Нечасто: боль

Изменения лабораторных показателей: Нечасто: увеличение массы тела, снижение массы тела

Противопоказания: 

• повышенная чувствительность к активным веществам и к любому из компонентов препарата или к производным дигидропиридина
• обструктивные заболевания желчных путей
• тяжелая степень нарушения функции печени
• шок (включая кардиогенный шок)
• обструктивный аортальный стеноз левого желудочка (например, высокая степень аортального стеноза)
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда
• совместный прием препарата Твинста® и алискирен-содержащих препаратов у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2)
• редкая наследственная непереносимость фруктозы
• ІІ и ІІІ триместры беременности, период лактации
• детский возраст до 18 лет
• Лекарственные взаимодействия

Взаимодействий между двумя компонентами, входящими в фиксированных дозах в состав данного препарата, не наблюдалось.

Взаимодействия, часто встречающиеся для данной комбинации

Межлекарственного взаимодействия не наблюдалось.

Информация, которую следует учитывать при совместном приеме

Другие антигипертензивные средства: Препарат Твинста® может увеличивать гипотензивный эффект других антигипертензивных препаратов. 

Препараты, снижающие артериальное давление: ожидается, что баклофен, амифостин, нейролептики и антидепрессанты благодаря своим фармакологическим свойствам, усиливают гипотензивное действие всех антигипертензивных средств, в том числе препарата Твинста®. Кроме того, ортостатическая гипотензия может усугубиться алкоголем.

Глюкокортикостероиды (системное применение): возможно снижение антигипертензивного эффекта.

Взаимодействия, обусловленные приемом телмисартана

Совместный прием не рекомендуется: Калийсберегающие диуретики или биологически активные добавки с калием: антагонисты рецепторов ангиотензина II, такие как телмисартан, снижают выведение калия с мочой. Калийсберегающие диуретики, например, спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид, калиевые добавки, заменители соли с содержанием калия могут привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке. В случае диагностированной гипокалиемии следует с осторожностью применять такие препараты и рекомендуется проводить частый мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Литий: во время одновременного применения лития с ингибиторами ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ) сообщалось об обратимом увеличении концентрации лития в сыворотке и развитии токсичности. О подобных случаях также сообщалось при одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая телмисартан. Если применение препаратов в такой комбинации нельзя исключить, рекомендуется тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови.

Другие антигипертензивные средства, действующие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему: двойная блокада системы ренин-ангиотензин-альдостерон (комбинирование ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, антагонистов рецепторов ангиотензина II или прямых ингибиторов ренин-алискерена) связана с повышенной частотой наступления побочных действий, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижения функции почек (вплоть до развития острой почечной недостаточности) в сравнении с применением одного антигипертензивного средства действующего на ренин-ангиотензин-альдостероновой систему.

Одновременный прием с препаратами, требующий осторожность

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): при одновременном применении НПВП, в том числе ацетилсалициловой кислоты в противовоспалительных дозах, ингибиторов циклооксигеназы-2, неселективных НПВП и антагонистов рецепторов ангиотензина II, подобных телмисартану, сообщалось об уменьшении гипотензивного эффекта антагонистов рецепторов ангиотензина II.

У некоторых пациентов со сниженной почечной функцией (например, пациенты с обезвоживанием или пожилые пациенты со сниженной почечной функцией) применение антагонистов рецепторов ангиотензина II с НПВП, ингибиторами циклооксигеназы-2, может вызывать снижение почечной функции, включая острую почечную недостаточность, в обычных случаях обратимую. Тем не менее, совместный прием таких препаратов требует осторожность, особенно у пациентов пожилого возраста. У пациентов, получающих НПВП и телмисартан, должен обеспечиваться адекватный водный режим (гидратация) и необходим контроль функции почек, как в начале лечения, так и на периодической основе после лечения.

Рамиприл: одновременное применение телмисартана и рамиприла приводило к увеличению значений ППК0-24 и Cmax рамиприла и рамиприлата до 2,5 раз. Клиническая значимость этого наблюдения неизвестна.

Информация, которую следует учитывать при совместном приеме

Дигоксин: при применении телмисартана с дигоксином, наблюдалось увеличение средней пиковой концентрации дигоксина в плазме крови от 49% до 20%. Следует принимать во внимание целесообразность контроля уровня дигоксина в плазме в пределах терапевтического диапазона во время начальной и корректирующей терапии или прекращении лечения.

Взаимодействия, обусловленные приемом амлодипина

При одновременном применении указанных ниже препаратов следует соблюдать осторожность

Ингибиторы CYP3A4: при совместном приеме ингибитора CYP3A4 эритромицина у молодых пациентов и дилтиазема у пациентов пожилого возраста концентрации амлодипина в плазме увеличиваются примерно на 22% и 50% соответственно. Клиническая значимость этого наблюдения незначительна. Нельзя исключить, что более активные ингибиторы CYP3A4 (такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут увеличивать концентрации амлодипина в плазме в большей степени, чем дилтиазем. Амлодипин должен применяться с осторожностью с ингибиторами CYP3A4, при этом не сообщалось о соответствующих побочных эффектах.

Индукторы CYP3A4: при совместном применении с индукторами CYP3A4, концентрация амлодипина в плазме может варьироваться. Таким образом, рекомендуется мониторинг артериального давления и рассмотрение коррекции дозы амлодипина как во время, так и после совместного применения с сильными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, зверобой обыкновенный).

Грейпфрут и грейпфрутовый сок: совместный прием 240 мл грейпфрутового сока с одной пероральной дозой амлодипина 10 мг не оказал существенного воздействия на фармакокинетические свойства амлодипина. Совместный прием амлодипина и грейпфрута или грейпфрутового сока по-прежнему не рекомендуется, поскольку у отдельных пациентов может возрасти биодоступность амлодипина, что приведет к усилению гипотензивного эффекта.

Такролимус: при совместном приеме амлодипина существует риск повышения уровня такролимуса в крови, но до конца фармакокинетический механизм данного взаимодействия не изучен. Для того чтобы избежать возникновения токсичности, при приеме амлодипина у пациентов, получающих лечение такролимусом, требуется проводить мониторинг уровня такролимуса в крови и выполнять корректировку дозировки при необходимости.

Циклоспорин: изучения межлекарственного взаимодействия циклоспорина и амлодипина не проводились, за исключением пациентов, перенесших трансплантацию почек, у которых наблюдалась вариабельность повышения остаточной концентрации циклоспорина (в пределах от 0 до 40 %). Следует уделить внимание мониторингу уровня циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию почек и принимающих амлодипин, и при необходимости уменьшить дозировку циклоспорина.

Симвастатин: совместный прием множественных доз амлодипина с 80 мг симвастатина повышает воздействие последнего на 77 % по сравнению с его изолированным приемом. Таким образом, дневная доза симвастатина у пациентов, принимающих амлодипин, должна ограничиваться до 20 мг в день.

Другие препараты: установлена безопасность совместного применения амлодипина с дигоксином, варфарином, аторвастатином, силденафилом, антацидами (алюминия гидроксид, магния гидроксид, симетикон), циметидином, антибиотиками и другими пероральными гипогликемическими препаратами. При одновременном применении амлодипина и силденафила, каждое вещество проявляет независимое гипотензивное действие.

Особые указания: Беременность: не следует начинать прием антагониста рецепторов ангиотензина II в течение беременности. Кроме случаев, когда продолжение терапии антагонистом рецепторов ангиотензина II признается крайне необходимым, пациенткам, планирующим беременность, следует перейти на альтернативное лечение артериальной гипертензии, у которого есть доказанные результаты исследования безопасности препарата при использовании в течение беременности. После диагностирования беременности лечение антагонистом рецепторов ангиотензина II следует немедленно остановить и при необходимости начать альтернативную терапию 

Нарушение функции печени: телмисартан выводится преимущественно с желчью. У пациентов с обструкцией желчевыводящих путей или печеночной недостаточностью может наблюдаться пониженный клиренс. Период полувыведения амлодипина, аналогично антагонистам кальция, может быть увеличен у пациентов с ухудшенной функцией печени и рекомендуемые дозы в данном случае не определены. Ввиду этого препарат Твинста® следует применять с осторожностью у таких пациентов.

Реноваскулярная гипертензия: у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки, принимающих лекарственные препараты, которые влияют на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, существует повышенный риск развития тяжелой гипотензии и почечной недостаточности.

Нарушение функции почек и состояние после трансплантации почки: при назначении препарата Твинста® пациентам с нарушениями функции почек, рекомендуется периодический контроль уровней калия и креатинина в сыворотке крови. Опыт применения препарата Твинста® у пациентов с трансплантацией почек в анамнезе отсутствует. Телмисартан и амлодипин не диализируются.

Внутрисосудистая гиповолемия: у пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови и/или гипонатриемией, возникающими, например, вследствие интенсивной диуретической терапии, диетических ограничений потребления поваренной соли, диареи или рвоты, может развиваться симптоматическая гипотензия, особенно после приема первой дозы препарата. Перед применением препарата Твинста® такие состояния должны быть устранены. Если при приеме препарата Твинста® у пациента развивается гипотензия, то его следует положить на спину и при необходимости сделать внутривенное вливание физиологического раствора. Лечение следует возобновить после стабилизации артериального давления.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы: сообщалось, что в результате ингибирования системы ренин-ангиотензин-альдостерон, особенно в случае применения комбинации лекарственных препаратов, которые влияют на эту систему, у предрасположенных пациентов могут возникать нарушения функции почек (вплоть до развития острой почечной недостаточности). Препарат Твинста® может применяться вместе с другими антигипертензивными средствами, однако двойная блокада системы ренин-ангиотензин-альдостерон (например, добавление ингибитора ангиотензин-превращающего фермента или прямых ингибиторов ренин-алискирена к антагонисту рецепторов ангиотензина II) не рекомендуется и может использоваться только по индивидуальным показаниям при условии тщательного мониторирования функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Не следует совместно применять ингибиторы АКФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией.

Другие условия со стимуляцией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы: в тех случаях, когда тонус сосудов и функция почек в значительной степени зависят от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, например, у пациентов с выраженной застойной сердечной недостаточностью или с сопутствующими заболеваниями почек, в том числе со стенозом почечной артерии, применение лекарственных препаратов, которые влияют на состояние этой системы, может сопровождаться развитием острой гипотензии, гиперазотемии, олигурии или, в редких случаях, острой почечной недостаточности.

Первичный гиперальдостеронизм: у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом антигипертензивные лекарственные препараты, действующие путем ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, как правило, не эффективны. Использование телмисартана в таких случаях не рекомендуется.

Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия: у пациентов с аортальным или митральным стенозом, или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией применение препарата Твинста®, также, как и других вазодилататоров, требует особой осторожности.

Нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда: данные, обосновывающих использование препарата Твинста® у пациентов с нестабильной стенокардией, а также при инфаркте миокарда или через месяц после инфаркта миокарда, отсутствуют.

Сердечная недостаточность: у пациентов с сердечной недостаточностью неишемической этиологии III и IV типа по классификации NYHA прием амлодипина сопровождался повышенным числом зарегистрированных случаев отека легких.

У пациентов с сахарным диабетом, принимающих инсулин или противодиабетические препараты, при лечении телмисартаном может возникнуть гипогликемия. Соответствующий мониторинг уровня глюкозы в крови, корректировка дозы инсулина или противодиабетических средств может потребоваться при наличии показаний.

Гиперкалиемия: существует вероятность развития гиперкалиемии при лечении препаратами, воздействующими на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Гиперкалиемия может оказаться смертельной для пациентов пожилого возраста, у пациентов при наличии почечной недостаточности, сахарного диабета; у пациентов, принимающих лечение другими препаратами, увеличивающими уровень калия в сыворотке крови и/или у пациентов с сопутствующими состояниями.

Перед началом лечения препаратами, воздействующими на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, должно быть принято решение о соотношении «польза-риск».

Основными факторами риска наступления гиперкалиемии считаются:

• сахарный диабет, почечная недостаточность (возраст >70 лет);
• комбинация с одним или несколькими препаратами, воздействующими на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и/или калиевыми добавками, лекарственными препаратами, способными повысить уровень калия и вызвать гиперкалиемию: заменители соли с содержанием калия, калийудерживающие диуретики, ингибиторы АКФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, гепарин, иммунодепрессанты (циклоспорин или такролимус) и триметоприм;
• сопутствующие состояния, в частности, обезвоживание, острая сердечная недостаточность, метаболический ацидоз, ухудшение функции почек, внезапное ухудшение состояния почек (например, инфекционные заболевания), клеточный лизис (например, острая ишемия конечностей, рабдомиолиз, обширная травма).
• Для пациентов, находящихся в зоне риска, показан мониторинг калия в плазме.

Информация о вспомогательных веществах: Препарат Твинста® содержит 337.280 мг сорбитола в каждой таблетке. Сорбитол является источником фруктозы. Твинста® не рекомендуется для приема у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

Другие указания: чрезмерное понижение артериального давления у лиц с ишемической кардиомиопатией или ишемической болезнью сердца в результате приема любого антигипертензивного средства способно приводить к инфаркту миокарда или инсульту.

Фертильность, беременность и период лактации:

Беременность: Объем данных по использованию препарата Твинста® у беременных женщин ограничен.

Телмисартан: прием антагонистов рецепторов ангиотензина II не рекомендуется во время І триместра беременности и противопоказан во время ІІ и ІІІ триместров беременности.

Существуют данные, указывающие на репродуктивную токсичность телмисартана.

Эпидемиологические данные относительно риска тератогенности после воздействия ингибиторов АКФ во время первого триместра беременности не были окончательными; однако небольшое увеличение риска не может быть исключено. Несмотря на то, что контролируемых эпидемиологических данных о риске с использованием антагонистов рецепторов ангиотензина II не существует, подобные риски для данного класса лекарственных препаратов возможны. Кроме случаев, когда продолжение терапии антагонистом рецепторов ангиотензина II признается крайне необходимым, пациенткам, планирующим беременность, следует перейти на альтернативное лечение артериальной гипертензии, у которого есть доказанные результаты исследования безопасности препарата при использовании в течение беременности. Как только беременность диагностирована, лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативную терапию.

Прием антагонистов рецепторов ангиотензина II в ходе второго и третьего триместра приводит к фетотоксичности (пониженная почечная активность, маловодие, задержка окостенения черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

В случае приема антагонистов рецепторов ангиотензина II начиная со второго триместра назначается ультразвуковое исследование почек и черепа плода. Младенцы, чьи матери принимали антагонисты рецепторов ангиотензина II, должны быть обследованы на предмет гипотензии.

Амлодипин: данные, полученные при использовании амлодипина или других антагонистов рецепторов кальция ограниченным количеством беременных, указывают на отсутствие его вредного влияния на плод. Однако, возможен риск увеличения продолжительности родов.

Период грудного вскармливания: Амлодипин выделяется с материнским молоком. Доля материнской дозы, полученной младенцем, оценивалась в межквартильном диапазоне от 3 до 7%, с максимумом 15%. Влияние амлодипина на младенцев неизвестно.

Поскольку информация относительно применения телмисартана в период грудного вскармливания отсутствует, не рекомендуется прием припарата во время лактации. В данный период предпочтительны альтернативные методы лечения препаратами с установленным профилем безопасности, особенно в случае с новорожденными или недоношенными детьми.

Фертильность: Отсутствуют данные по токсичности комбинации телмисартана и амлодипина. Ни телмисартан, ни амлодипин не влияют на мужскую и женскую репродуктивную систему.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Препарат Твинста® оказывает незначительное действие на способность управлять транспортным средством и работать с потенциально опасными механизмами. Пациенты должны быть проинформированы о том, что во время лечения могут отмечаться такие нежелательные эффекты, как обморок, сонливость, головокружение или вертиго. Поэтому во время управления автомашиной или механизмами следует соблюдать осторожность. Если у пациентов наблюдаются подобные реакции, им следует избегать выполнения таких потенциально опасных действий, как управление автотранспортом или механизмами.

Передозировка:

Симптомы: предполагается, что симптомы и признаки передозировки будут соответствовать выраженным фармакологическим эффектам препарата. Наиболее выраженными проявлениями передозировки телмисартана были гипотензия, тахикардия, возможно брадикардия, головокружение, повышение креатинина в сыворотке крови и острая почечная недостаточность. 

Передозировка амлодипином может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и, возможно, рефлекторной тахикардии. Может наблюдаться выраженная и, вероятно, пролонгированная системная гипотензия, вплоть до развития шока со смертельным исходом.

Лечение: следует проводить тщательный контроль состояния пациента, лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Метод лечения передозировки зависит от времени с момента приема препарата и степени тяжести симптомов. Могут применяться такие методы лечения, как индукция рвоты и/или промывание желудка, прием активированного угля. Следует проводить частый мониторинг уровня электролитов и креатинина в крови. В случае развития гипотензии пациента необходимо перевести в горизонтальное положение, приподнять ноги, а также произвести восполнение соли и объема жидкости. С целью противодействия блокаде кальциевых каналов положительный терапевтический эффект достигается внутривенным введением глюконата кальция. Телмисартан и амлодипин не выводятся путем гемодиализа.

Производитель:

Берингер Ингельхайм Эллас, ГЕРМАНИЯ