Фармакодинамика: Контрацептивный эффект Клайра основывается на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются торможение овуляции и изменение вязкости шеечной слизи. Помимо контрацептивного действия, комбинированные оральные контрацептивы (КОК) оказывают позитивное воздействие, которое следует учитывать при выборе метода контроля за рождаемостью. Цикл становится более регулярным, реже наблюдаются болезненные менструации, уменьшается интенсивность кровотечения, в результате чего снижается риск железодефицитной анемии.

Существуют также данные о снижении риска развития рака эндометрия и яичников. Высокодозированные оральные контрацептивы (0,05 мг этинилэстрадиола) снижают частоту развития кист яичников, воспалительных заболеваний малого таза, доброкачественных заболеваний молочной железы и внематочной беременности. Насколько эти данные относятся к низкодозированным контрацептивам, требует дальнейшего изучения. 

Преимуществом препарата Клайра является то, что он содержит в своем составе эстрадиол, обладающий  ограниченным пролиферативным влиянием на эндометрий и прогестаген с выраженным эффектом на эндометрий, а также представляет режим дозирования в виде снижения дозы эстрогена и повышения дозы прогестагена, что может быть использовано с целью лечения тяжелых и/или длительных менструальных кровотечений у женщин без наличия органической патологии, нуждающихся в использовании оральной контрацепции. 

Эстрогеном в препарате Клайра является эстрадиола валерат, предшественник естественного 17-эстрадиола человека (1 мг эстрадиола валерата соответствует 0,76 мг 17-эстрадиола). Эстрогенный компонент, используемый в этом КОК, таким образом, отличается от обычно используемых в КОК эстрогенов, которыми являются синтетические эстрогены - этинилэстрадиол или его предшественник местранол, оба содержащие этинильную группу в положении 17. Эта группа обуславливает более высокую метаболическую стабильность, однако, также и более выраженное действие на печень.

Прием препарата Клайра ведет к менее выраженному действию на печень по сравнению с трехфазными КОК, содержащими этинилэстрадиол и левоноргестрел. Было показано, что влияние на концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) и параметры гемостаза менее выражено. В комбинации с диеногестом эстрадиола валерат демонстрирует повышение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), тогда как концентрация холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) несколько снижается.

Диеногест представляет собой прогестаген, действующий при оральном применении, который характеризуется дополнительными частичными антиандрогенными эффектами. Его эстрогенные, антиэстрогенные и андрогенные свойства незначительны. Благодаря особой химической структуре обеспечивается спектр фармакологического действия, сочетающий наиболее важные преимущества 19-нор-прогестагенов и производных прогестерона.

Фармакокинетика:

Диеногест

Абсорбция: После перорального приема диеногест быстро и практически полностью всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке крови, составляющая 90,5 нг/мл, достигается примерно через 1 час после перорального приема таблетки Клайры, содержащей 2 мг эстрадиола валерата + 3 мг диеногеста. Биодоступность составляет около 91%. Фармакокинетика диеногеста в дозовом диапазоне от 1 до 8 мг характеризуется зависимостью от дозы.

Одновременный прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на скорость и степень всасывания диеногеста. 

Распределение: Относительно большая (10%) часть циркулирующего диеногеста находится в несвязанном виде, тогда как около 90% неспецифически связано с альбумином. Диеногест не связывается с ГСПГ и с кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). По этой причине отсутствует возможность вытеснения тестостерона из его связи с ГСПГ или кортизола из его связи с КСГ. Какое-либо влияние на физиологические процессы транспорта эндогенных стероидов, следовательно, является маловероятным. Объем распределения диеногеста при равновесной концентрации составляет 46 л после внутривенного введения 85 мкг меченного тритием диеногеста. 

Метаболизм: Диеногест почти полностью метаболизируется, проходя известными путями метаболизма стероидных гормонов (гидроксилирование, конъюгирование), с образованием преимущественно эндокринологически неактивных метаболитов. Метаболиты выводятся очень быстро, так что преобладающей фракцией в плазме крови является неизмененный диеногест. 

Общий клиренс после внутривенного введения меченного тритием диеногеста - 5,1 л/ч.

Элиминация: Период полувыведения диеногеста из плазмы крови составляет примерно 11 ч. После приема внутрь в дозе 0,1 мг/кг диеногест выводится в виде метаболитов, которые выводятся почками и через кишечник в соотношении примерно 3:1. После перорального приема 42% дозы выводится в пределах первых 24 часов, а 63% - в пределах 6 дней путем почечной экскреции. Через 6 дней почками и через кишечник выводится в совокупности 86% дозы.

Равновесная концентрация: Фармакокинетика диеногеста не зависит от концентрации ГСПГ. Равновесная концентрация достигается через 3 дня приема одной и той же дозы, составляющей 3 мг диеногеста в сочетании с 2 мг эстрадиола валерата. Минимальная, максимальная и средняя концентрации диеногеста в сыворотке крови при равновесном состоянии составляют, соответственно, 11,8 нг/мл, 82,9 нг/мл и 33,7 нг/м. Средний коэффициент кумуляции по площади под кривой «концентрация-время» (AUC0-24 ч )- 1,24.

Эстрадиола валерат

Абсорбция: После приема внутрь эстрадиола валерат быстро и полностью абсорбируется. Расщепление на эстрадиол и валериановую кислоту происходит в ходе всасывания в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или во время первого пассажа через печень, в результате чего образуются эстрадиол и его метаболиты - эстрон и эстриол. Максимальная концентрация эстрадиола в сыворотке крови, равная 70,6 пг/мл, достигается между 1,5 и 12 часами после разового приема внутрь таблетки, содержащей 3 мг эстрадиола валерата в 1-ый день курса. 

Одновременный прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на скорость и степень всасывания эстрадиола валерата. 

Метаболизм: Валериановая кислота очень быстро метаболизируется. После приема внутрь примерно 3% дозы становятся непосредственно биодоступными в виде эстрадиола. Эстрадиол подвергается интенсивному эффекту «первичного прохождения» через печень, и значительная часть введенной дозы метаболизируется уже в слизистой ЖКТ. В совокупности с пресистемным метаболизмом в печени около 95% принятой внутрь дозы метаболизируется до поступления в системную циркуляцию. Основными метаболитами являются эстрон, эстрона сульфат и эстрона глюкуронид.

Распределение: В сыворотке крови 38% эстрадиола связано с ГСПГ, 60% с альбумином, и 2-3% циркулирует в несвязанном виде. Эстрадиол может незначительно повышать концентрацию ГСПГ в сыворотке крови; этот эффект зависит от дозы. На 21-ый день цикла приема концентрация ГСПГ составляла примерно 148% от исходной, а к 28-му дню (завершение фазы приема неактивных таблеток) снизилась приблизительно до 141% от исходной. Кажущийся объем распределения после внутривенного введения - 1,2 л/кг.

Элиминация: Период полувыведения эстрадиола  из плазмы крови составляет примерно 90 ч. Однако ситуация отличается при приеме внутрь. Вследствие большого циркулирующего пула сульфатов и глюкуронидов эстрогена, а также кишечно-печеночной рециркуляции, период полувыведения эстрадиола в терминальной фазе после перорального приема представляет собой комплексный параметр, который зависит от всех этих процессов и находится в диапазоне около 13-20 ч.

Эстрадиол и его метаболиты выводятся, главным образом, почками, при этом около 10% выводится через кишечник.

Равновесная концентрация: На фармакокинетику эстрадиола влияет концентрация ГСПГ. У женщин измеряемая концентрация эстрадиола в плазме крови представляет собой совокупность эндогенного эстрадиола и эстрадиола, поступившего при приеме препарата Клайра. Во время фазы приема таблеток, содержащих 2 мг эстрадиола валерата + 3 мг диеногеста максимальная и средняя концентрации эстрадиола в сыворотке крови при равновесном состоянии составляют, соответственно, 66,0 пг/мл и 51,6 пг/мл. В течение всего 28-дневного цикла поддерживались стабильные минимальные концентрации эстрадиола в диапазоне от 28,7 пг/мл до 64,7 пг/мл.

Показания к применению:

• оральная контрацепция
• лечение тяжелых и/или длительных менструальных кровотечений у женщин без наличия органической патологии, нуждающихся в использовании оральной контрацепции.

Способ применения и дозы: Комбинированные оральные контрацептивы, в том числе и Клайра, отличаются высокой контрацептивной надежностью. Показатель «неудачи метода» составляет не более 1% в год. Контрацептивная надежность может снижаться при пропуске таблеток или неправильном их приеме.

Таблетки следует принимать внутрь по порядку, указанному на упаковке, каждый день примерно в одно и то же время с небольшим количеством воды. 

Следует принимать по одной таблетке в сутки последовательно в течение 28 дней. Каждую новую упаковку начинают после приема последней таблетки из предшествующей календарной упаковки. Менструальноподобное кровотечение обычно начинается во время приема последних таблеток календарной упаковки и может еще не завершиться до начала следующей календарной упаковки. У некоторых женщин менструальноподобное кровотечение начинается после приема первых таблеток из новой календарной упаковки.

Как начать прием Клайра: при отсутствии приема каких-либо гормональных контрацептивов в предыдущем месяце

Прием Клайра  начинается в первый день менструального цикла  (т.е. в первый день менструального кровотечения): при переходе с комбинированных гормональных контрацептивов (комбинированного орального контрацептива, вагинального кольца, трансдермального пластыря) 

Женщине следует начать прием препарата Клайра  на следующий день после приема последней гормонсодержащей таблетки из предыдущей упаковки комбинированного орального контрацептива. 

При переходе с вагинального кольца или трансдермального пластыря предпочтительно начать прием Клайра  в день удаления кольца или пластыря. 

Если ранее использовался только прогестагенный метод контрацепции (мини-пили, инъекция, имплант) или внутриматочная система с высвобождением прогестагена (ВМС)

Женщина может перейти на прием препарата Клайра с мини-пили в любой день (с импланта или ВМС - в день их удаления; с инъекционного метода – в день, на который назначена очередная инъекция), но во всех случаях в течение первых 9 дней приема таблеток рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции. 

После аборта в первом триместре беременности: Женщина может начать прием таблеток немедленно. В этом случае в дополнительных мерах контрацепции нет необходимости. 

После родов или аборта во втором триместре беременности: Следует рекомендовать женщине приступать к приему таблеток на 21-28 день после родов или аборта во втором триместре беременности. Если женщина начала принимать таблетки позднее, то ей рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 9 дней приема таблеток. Однако если половой контакт уже имел место, перед фактическим началом приема препарата Клайра необходимо исключить беременность, или женщине следует подождать наступления первой менструации. 

О кормящих женщинах см. раздел Беременность и лактация.

Прием пропущенных таблеток: Пропущенными (белыми) неактивными таблетками можно пренебречь. Однако их следует выбросить во избежание непреднамеренного продления интервала между приемом активных таблеток.

Следующие советы относятся исключительно к пропуску активных таблеток.

Если задержка в приеме любой из таблеток составляет менее 12 часов, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна выпить пропущенную таблетку сразу, как только вспомнит об этом, а остальные таблетки принимать в обычное время.

Если задержка в приеме любой из таблеток составляет более 12 часов, контрацептивная защита может снизиться. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу, как только вспомнит об этом, даже если это будет означать, что ей придется выпить 2 таблетки одновременно. Затем она продолжит принимать таблетки в обычное время.

Если женщина забыла начать новую календарную упаковку или пропустила одну или более таблеток с 3-го по 9-ый день календарной упаковки, она уже может быть беременна (в том случае, если у нее был половой контакт в течение 7 дней перед пропуском таблетки). Чем больше таблеток (особенно с комбинацией двух активных компонентов в дни с 3-го по 24-ый) пропущено, и чем ближе они к фазе приема неактивных таблеток, тем выше вероятность беременности.

Если женщина пропускала прием таблеток, и затем в конце календарной упаковки/в начале новой календарной упаковки менструальноподобное кровотечение у нее отсутствовало, следует рассмотреть вероятность беременности.

Рекомендации при желудочно-кишечных расстройствах: При тяжелых желудочно-кишечных расстройствах всасывание может быть неполным, поэтому следует принять дополнительные контрацептивные меры.

Если через 3-4 часа после приема гормонсодержащей таблетки произойдет рвота, то в данном случае действуют рекомендации, касающиеся пропущенных таблеток, которые приведены в разделе «Прием пропущенных таблеток». Если женщина не хочет менять свою обычную схему приема таблеток, ей необходимо выпить дополнительную таблетку (или таблетки) из новой упаковки.

Дополнительная информация для отдельных категорий пациенток

Пациенты пожилого возраста: Не применимо. Препарат Клайра не показан после наступления менопаузы.

Пациенты с нарушениями функции печени: Препарат Клайра противопоказан женщинам с тяжелыми заболеваниями печени до тех пор, пока показатели функции печени не придут в норму. См. также раздел «Противопоказания».

Пациенты с нарушениями функции почек: Препарат Клайра специально не изучался у пациенток с нарушениями функции почек. Имеющиеся данные не предполагают коррекции режима дозирования у таких пациенток.

Побочные действия: К наиболее частым побочным эффектам в процессе лечения Клайра®   относятся:  тошнота, боль  в молочных железах  и нерегулярные маточные кровотечения. Они наблюдались с частотой  более  2%. 

К серьезным побочным действиям препарата относятся: артериальные и венозные тромбоэмболические нарушения.  Наиболее серьезные побочные действия препарата описаны в разделе «Особые указания». 

Часто  (1/100,  1/10):

• эмоциональная лабильность, депрессия, снижение настроения (1,6%)
• тошнота (3,1%)
• мигрень (1,9%)
• снижение или потеря либидо (1,1%)
• боль в молочных железах  (5,8%), нерегулярные маточные кровотечения (4,4%)

Нечасто: кровотечения из половых путей  (0,4%)

Редко (1/10 000,  1/1000):  венозные или артериальные тромбоэмболические процессы (0,1, на основании их наблюдений на 1-2 добровольцах)

С неизвестной частотой (выявлены в процессе постмаркетинговых наблюдений) 

• мультиформная эритема, узловатая эритема, выделения из молочных желез и реакции гипречувствительности
• у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут провоцировать или обострять симптомы данного заболевания 

Противопоказания: 

• Комбинированные оральные контрацептивы не должны применяться при наличии какого-либо из состояний, перечисленных ниже. Если какие-либо из этих состояний развиваются впервые на фоне приема, препарат должен быть немедленно отменен.
• гиперчувствительность к любому из компонентов препарата
• тромбозы/тромбоэмболии   (венозные и артериальные)   в настоящее время или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда) или цереброваскулярные нарушения
• состояния, предшествующие   тромбозу (например, транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе
• мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе
• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями
• наличие множественных или выраженных факторов риска венозного или артериального тромбоза
• тяжелые заболевания печени (до  нормализации  печеночных тестов)
• опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее   время  или  в анамнезе   
• выявленные гормонозависимые злокачественные заболевания (например, половых органов или молочных желез) или подозрение на них
• вагинальное кровотечение неясного генеза
• беременность или подозрение на нее
• наследственная непереносимость фруктозы,  дефицит фермента  Lapp-лактазы,  мальабсорбция глюкозы-галактозы

Лекарственные взаимодействия: Вещества, снижающие эффективность комбинированных гормональных контрацептивов (индукторы ферментов печени и антибиотики) 

Индукторы ферментов печени (повышение печеночного метаболизма) Применение препаратов, индуцирующих микросомальные ферменты печени, может привести к возрастанию клиренса половых гормонов. К таким лекарственным средствам относятся: фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин и рифампицин; также есть предположения в отношении окскарбазепина, топирамата, фелбамата, ритонавира и гризеофульвина и препаратов, содержащих зверобой. 

Взаимодействие оральных контрацептивов с этими лекарственными средствами (препаратами, индуцирующими ферменты печени, некоторые антибиотики), может вести к прорывным кровотечениям и/или снижению контрацептивной эффективности препарата. Во время приема таких препаратов, женщине следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в дополнение к Клайра или выбрать другой метод контрацепции. 

Кроме того, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например, невирапин), и их комбинации потенциально могут повышать печеночный метаболизм половых гормонов.

Во время приема препаратов, влияющих на микросомальные ферменты, и в течение 28 дней после их отмены следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции. 

Влияние на кишечно-печеночную циркуляцию: Контрацептивная защита снижается при приеме отдельных антибиотиков (таких как пенициллины и тетрациклины), так как, по некоторым данным они могут снижать внутрипеченочную циркуляцию эстрогенов, тем самым, понижая концентрацию этинилэстрадиола. 

Диеногест является субстратом системы цитохрома Р450 (СYР) 3A4.

Известные ингибиторы системы цитохрома CYP3A4, такие как  противогрибковые (кетоконазол), циметидин, верапамил, макролиды (эритромицин), дилтиазем, антидепрессанты и грейпфрутовый сок могут повышать уровень диеногеста в плазме крови.  

Эффекты препарата Клайра в отношении других лекарственных средств: КОК могут влиять на метаболизм ряда других лекарственных средств (например, ламотриджина), что может приводить либо к повышению, либо к снижению концентрации этих веществ в плазме крови и тканях. Однако, исходя из данных исследований in vitro, ингибирование ферментов CYP при применении препарата Клайра в терапевтической дозе маловероятно.

Производитель:

Байер Веймар ГмбХ и Ко.КГ, ГЕРМАНИЯ