Фармакокинетика: Пролонгированная форма торасемида обеспечивает постепенное высвобождение активного вещества, снижая колебания концентрации препарата в крови, по сравнению с обычной формой торасемида немедленного высвобождения.

Всасывание: Относительная биодоступность пролонгированной формы по сравнению с обычной составляет приблизительно 102% после приема нескольких доз препарата. Активное вещество всасывается с ограниченным эффектом первого прохождения через печень; его максимальная концентрация (Cmax) в плазме достигается в течение 1,5 ч после приема внутрь. Одновременный прием с пищей снижает Cmax на 21% и общую биодоступность на 11%. Однако, несмотря на это снижение, влияние пищи на количество абсорбированного препарата считается незначительным. Почечная или печеночная недостаточность не влияют на всасываемость препарата.

Распределение: Более 99% торасемида связывается с белками плазмы. Объем распределения торасемида от 12 до 15 литров у здоровых индивидуумов и у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью или застойной сердечной недостаточностью. У пациентов с циррозом печени объем распределения практически удваивается.

Метаболизм: Главный метаболит – производное карбоновой кислоты, является биологически неактивным веществом. Два других метаболита, которые в организме человека образуются в незначительном количестве, обладают некоторой диуретической активностью, но их концентрации слишком малы, чтобы оказывать какое-либо значимое клиническое действие.

Выведение: Период полувыведения (Т1/2) торасемида у здоровых людей составляет 4 часа. Торасемид удаляется из кровообращения, подвергаясь метаболизму в печени (около 80% общего количества), и выводится с мочой (около 20% от общего количества у пациентов с нормальной функцией почек).

Учитывая тот факт, что более 99% торасемида связывается с белками плазмы, количество вещества попадающего в канальцы нефрона посредством клубочковой фильтрации очень невелико. Почечный клиренс торасемида осуществляется, по большей части, за счет активной секреции соединения в проксимальных канальцах.

У пациентов с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью снижен печеночный и почечный клиренс препарата, вероятно за счет застойных явлений в печени и снижения почечного кровотока, соответственно. У таких пациентов, общий клиренс торасемида на 50% меньше, чем у здоровых индивидуумов, а период полувыведения и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) соответственно выше. Из-за сниженного почечного клиренса, меньшее количество препарата, попавшего в кровоток, достигает места своего действия в просвете канальца, поэтому, для данной дозы препарата, натрийурез у пациентов с застойной сердечной недостаточностью ниже, чем у здоровых индивидуумов.

У пациентов с почечной недостаточностью, почечный клиренс торасемида заметно снижен, но это не сильно отражается на общем клиренсе препарата. Меньшее количество препарата попавшего в кровоток достигает места своего действия в просвете канальца, поэтому натрийуретический эффект диуретика снижен. Мочегонный эффект при почечной недостаточности все же может быть достигнут назначением больших доз препарата. Общий клиренс торасемида и период его полувыведения остаются нормальными в случае сниженной функции почек, за счет метаболизма вещества в печени.

У пациентов с циррозом печени объем распределения, период полувыведения и почечный клиренс препарата повышены, но общий клиренс, по-прежнему остается неизменным.

Фармакокинетический профиль торасемида у пожилых пациентов похож на таковой у молодых людей, за тем исключением, что имеет место снижение почечного клиренса препарата из-за характерного снижения почечной функции у пожилых пациентов. При этом общий клиренс и период полувыведения остаются неизменными.

Фармакодинамика:

Механизм действия: Торасемид является «петлевым» диуретиком. Торасемид действует на внутренней поверхности толстого сегмента восходящего колена петли Генле, где он ингибирует транспортную систему Na+/K+/2Cl-.

Препарат усиливает экскрецию натрия, хлора и воды, не оказывая заметного влияния на скорость клубочковой фильтрации, почечный кровоток или кислотно-щелочной баланс.

Клинические эффекты: Бритомар высвобождается пролонгированно, благодаря этому диурез начинается примерно через час после приема препарата, достигая максимума через 3-6 часов, длится эффект от 8 до 10 часов. У здоровых людей, принимавших разовую дозу препарата Бритомар, зависимость ответа от дозы, по отношению к экскреции натрия, была линейной при дозировке от 2,5 до 20 мг. Увеличение экскреции калия пренебрежимо мало при дозе до 10 мг и незначительно повышается до 5-10 миллиграмм-эквивалентов (мг-экв) при дозировке в 20 мг.

У пациентов с артериальной гипертензией Бритомар снижет артериальное давление, при применении один раз в сутки в дозе 5-10 мг. После 4-6 недель лечения антигипертензивный эффект практически достигает своего максимума, но может продолжать усиливаться в течение 12 недель и более. В результате приема препарата снижается систолическое и диастолическое давление в положении лежа и стоя. Значимый ортостатический эффект отсутствует. Сравнение клинических эффектов обычного торасемида и формы препарата с пролонгированным высвобождением лекарственного вещества, показали, что последний оказывал не меньший эффект на снижение диастолического давления, и степень снижения систолического давления у обоих препаратов также была сходна. Препарат с пролонгированным высвобождением лекарственного вещества показал большую эффективность у пациентов с контролируемым артериальным давлением после трех месяцев лечения по сравнению с обычной формой торасемида.

Когда Бритомар назначается впервые, выведение натрия с мочой усиливается, по крайней мере, в течение первой недели приема препарата. При постоянном приеме, потери натрия с мочой сравниваются с его количеством, поступающим с пищей. При резкой отмене препарата Бритомар, в течение нескольких дней артериальное давление возвращается на уровень, на котором оно было до начала лечения, не превышая его.

Показания к применению

• отечный синдром вследствие хронической сердечной недостаточности, заболеваний почек и печени
• эссенциальная артериальная гипертензия в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными препаратами

Способ применения и дозы: Бритомар, таблетки с пролонгированным высвобождением назначают внутрь 1 раз в сутки, независимо от приема пищи, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости.

Хроническая сердечная недостаточность: Обычная начальная доза – 10-20 мг 1 раз в сутки. При отсутствии необходимого мочегонного эффекта дозу увеличивают примерно в два раза до получения адекватного диуретического ответа.

Хроническая почечная недостаточность: Обычная начальная доза – 20 мг 1 раз в сутки. При отсутствии необходимого мочегонного эффекта дозу увеличивают примерно в два раза до получения адекватного диуретического ответа.

Цирроз печени: Обычную начальную дозу 5-10 мг препарата Бритомар, принимают 1 раз в сутки вместе с антагонистом альдостерона или другим калийсберегающим диуретиком. При отсутствии необходимого мочегонного эффекта дозу увеличивают примерно в два раза до получения адекватного диуретического ответа.

Артериальная гипертензия: Обычная начальная доза – 5 мг 1 раз в сутки. Если необходимое снижение артериального давления не было достигнуто за 4-6 недель, следует повысить дозу до 10 мг 1 раз в сутки, и если эта доза не дает требуемого эффекта, в лечебную схему нужно добавить антигипертензивый препарат другой группы.

Пациенты пожилого возраста: Пациентам пожилого возраста не требуется специальный подбор дозировки.

Нарушения функции почек: Почечный клиренс торасемида может быть снижен у больных с нарушенной функцией почек, поэтому для достижения желаемого диуретического эффекта могут потребоваться более высокие дозы препарата.

Нарушения функции печени: Следует учитывать, что у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени повышенный почечный клиренс торасемида может компенсироваться снижением натрийуреза.

Побочные действия: Ниже перечислены наблюдавшиеся побочные реакции с частотой их встречаемости: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, <1/100), редкие (≥1/10000, <1/1 000), очень редкие (<1/10 000), в том числе отдельные сообщения.

Часто

• головокружение, головная боль, сонливость
• диарея
• увеличение частоты мочеиспускания, полиурия, никтурия

Нечасто

• гиперхолестеринемия, гиперлипидемия
• судороги мышц нижних конечностей
• экстрасистолия, тахикардия, сердцебиение
• покраснение лица
• носовые кровотечения
• полидипсия, боль в животе, метеоризм
• позывы к мочеиспусканию
• астения, слабость, жажда, повышенная утомляемость, гиперактивность, нервозность, спутанность сознания
• увеличение числа тромбоцитов
• эритропения, лейкопения, тромбоцитопения

Следует принимать во внимание и другие побочные эффекты, к которым относятся тошнота, рвота, гипергликемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гиповолемия, артериальная гипотензия, импотенция, тромбоз шунта, кожные реакции и обморок.

Противопоказания:

• повышенная чувствительность к торасемиду, препаратам группы сульфонилмочевины или любому из вспомогательных веществ
• анурия
• наследственная непереносимость галактозы, дефицит фермента Lapp-лактазы (заболевание, наблюдаемое среди жителей Лапландии), нарушения всасывания глюкозы или галактозы
• печеночная кома, прекоматозное состояние
• почечная недостаточность с нарастающей азотемией
• аритмии
• почечная недостаточность после приема лекарственных средств, вызывающих повреждение почек
• беременность и период лактации
• детский и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия:

Влияние торасемида на другие лекарственные препараты: Пациентам с эссенциальной артериальной гипертензией торасемид назначался вместе с ß-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). При застойной сердечной недостаточности торасемид назначался вместе с сердечными гликозидами, ингибиторами АПФ и нитратами. Ни одна из этих комбинаций не приводила к появлению новых или неожиданных побочных эффектов.

Торасемид не влияет на связывание с белками плазмы крови глибенкламида или варфарина или на противосвертывающие эффекты фенпрокумона (близкое производное варфарина), не изменяет фармакокинетику дигоксина и карведилола. У здоровых добровольцев совместное назначение торасемида со спиронолактоном приводило к значительному снижению почечного клиренса последнего и соответственно, к увеличению AUC. Тем не менее, клинический опыт показал, что необходимости в изменении доз какого-либо из этих препаратов нет.

Влияние лекарственных препаратов на торасемид: Салицилаты: торасемид и салицилаты конкурируют за секрецию в почечных канальцах, поэтому совместное назначение торасемида пациентам, принимающим высокие дозы салицилатов, может привести в повышению концентрации препарата до токсической. В тоже время, хотя взаимодействие торасемида с нестероидными противовоспалительными средствами (включая ацетилсалициловую кислоту) не было изучено, совместное назначение этих медикаментов с другими петлевыми диуретиками (фуросемид) иногда вызывало нарушение функции почек.

Индометацин: натрийуретический эффект торасемида (как и многих других диуретиков) частично ингибируется совместным назначением индометацина. Этот эффект наблюдался при назначении торасемида пациентам, которые находились на диете со сниженным потреблением соли (не более 50 мг-экв натрия в сутки), но он не наблюдался при нормальном потреблении соли пациентами (150 мг-экв натрия в сутки).

Циметидин и спироналоктон: не влияет на фармакокинетические свойства и диуретическую активность торасемида.

Дигоксин: имеются данные, что совместное назначение с дигоксином увеличивает AUC на 50%, тем не менее, это не требует изменения доз назначаемых препаратов.

Холестирамин: снижает абсорбцию торасемида, принимаемого внутрь. Если одному пациенту назначены вместе торасемид и холестирамин, принимать их внутрь одновременно не рекомендуется.

Пробенецид: совместное применение с пробенецидом снижает секрецию торасемида в проксимальных канальцах нефрона, таким образом, снижая мочегонную активность препарата.

Литий: известно, что диуретики снижают почечный клиренс лития, что может привести к повышению его концентрации до токсической. По этой причине совместное применение лития и диуретика, если назначено, должно проводиться с чрезвычайной осторожностью. Совместное применение лития и торасемида не изучалось.

Аминогликозиды, цефалоспорины и этакриновая кислота: имеются данные, что торасемид в особенно больших дозах может усиливать ото- и нефротоксичность аминогликозидов, токсичность производных платины и нефротоксическое действие цефалоспоринов. Поэтому одновременный прием данных препаратов не рекомендуется.

Передозировка: Случаи передозировки препаратом Бритомар не описаны, но можно предположить симптомы на основе фармакологических свойств препарата.

Симптомы: обезвоживание, гиповолемия, артериальная гипотензия, гипонатриемия, гипокалиемия, гипохлоремический алкалоз и сгущение крови.

Лечение: восполнение потерянного объема жидкости и электролитов.

На сегодняшний день, данных о физиологических механизмах (например, изменение pH мочи), которые способствовали бы скорейшему выведению торасемида и его метаболитов из организма, нет. Торасемид не поддается диализу и, следовательно, гемодиализ не ускорит его выведение.

Производитель:

Феррер Интернасьональ С.А., ИСПАНИЯ