Фармакокинетика: Всасывание и биодоступность

Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (Смакс) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки.

После приема внутрь всасывание ривароксабана почти полное, абсолютная биодоступность после приема таблеток 2,5 мг и 10 мг высокая и составляет 80-100%, независимо от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на ПКК (площадь под кривой «концентрация – время») или Смакс (максимальная концентрация) ривароксабана в дозах 2,5 мг и 10 мг.

Вследствие снижения степени всасывания биодоступность ривароксабана составляет 66% при приеме натощак таблетки 20 мг. При приеме Ксарелто® 20 мг вместе с пищей наблюдается повышение средней ПКК на 39% в сравнении с ПКК при приеме натощак, что указывает на почти полное всасывание и высокую биодоступность при приеме внутрь. Ксарелто® 15 и 20 мг следует принимать с пищей (см. раздел «Способ применения и дозы»). Фармакокинетика ривароксабана носит почти линейный характер при приеме дозы до 15 мг натощак один раз в сутки. После приема пищи фармакокинетика Ксарелто® 10 мг, 15 мг и 20 мг пропорциональна дозе. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%.

Всасывание ривароксабана зависит от участка его высвобождения в желудочно-кишечном тракте. Сообщается о снижении ПКК и Cмакс на 29% и 56%, соответственно, при высвобождении гранул ривароксабана в проксимальном отделе тонкого кишечника, по сравнению с таблетками. Экспозиция снижается еще сильнее при высвобождении ривароксабана в дистальном отделе тонкого кишечника либо в восходящем отделе толстого кишечника. Поэтому следует избегать введения ривароксабана в отделы желудочно-кишечного тракта дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению всасывания и как следствие – снижению экспозиции ривароксабана.

Биодоступность (ПКК и Cмакс) была сопоставимой для измельченной таблетки ривароксабана 20 мг, смешанной с яблочным пюре, и принятой перорально или разведенной в воде и введенной через желудочный зонд с последующим приемом жидкой пищи, и для принятой перорально цельной таблетки. Учитывая предсказуемый, пропорциональный дозе фармакокинетический профиль ривароксабана, значения биодоступности, полученные в данном исследовании, вероятнее всего, применимы к более низким дозам ривароксабана.

Распределение: В организме человека связывание ривароксабана с белками плазмы, главным образом, с основным связывающим компонентом – сывороточным альбумином, составляет приблизительно 92-95%. Объем распределения – средний, в равновесном состоянии (Vss) он составляет приблизительно 50 л.

Метаболизм и выведение: Около 2/3 принятой дозы ривароксабана подвергается метаболической деградации и затем выводится с мочой и калом в одинаковых соотношениях. Оставшаяся 1/3 принятой дозы выводится в неизмененном виде посредством прямой почечной экскреции, главным образом, за счет активной почечной секреции. Метаболизм ривароксабана осуществляется изоферментами CYP3A4, CYP2J2 и не зависимыми от системы цитохрома Р450 механизмами. Основными участками биотрансформации являются морфолиноновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и амидные мостики, подвергающиеся гидролизу.

Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом белков-переносчиков Р-gp (гликопротеина Р) и Bcrp (белка устойчивости к раку молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме; значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме отсутствуют. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. После внутривенного введения ривароксабана в дозе 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часов. После перорального приема выведение зависит от скорости всасывания. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых лиц и от 11 до 13 часов у пожилых лиц.

Отдельные популяции

Пол

У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики не выявлено.

Пожилой возраст

У пожилых пациентов концентрация ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, средняя ПКК приблизительно в 1,5 раза выше, чем у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего (кажущегося) и почечного клиренса. Коррекции дозы не требуется.

Различные весовые категории: Слишком малый или слишком большой вес (<50 кг или >120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (менее чем на 25%). Коррекции дозы не требуется.

Межэтнические различия: Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики ривароксабана у пациентов европеоидной, афро-американской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.

Печеночная недостаточность: У больных с циррозом печени и легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана отличается незначительно, что выражается увеличением ПКК ривароксабана в среднем в 1,2 раза и сопоставимо с показателем в контрольной группе здоровых лиц.

Для больных циррозом печени с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя ПКК ривароксабана значительно увеличивалась в 2,3 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; свободная ПКК повысилась в 2,6 раза. У этих пациентов так же отмечается снижение почечной элиминации ривароксабана, сходное с таковым у пациентов с умеренной почечной недостаточностью.

Данные у больных с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.

У больных с умеренной печеночной недостаточностью подавление активности Ха фактора было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев; удлинение протромбинового времени было одинаковым и составляло 2,1 раза.

Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более высокой фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана и протромбиновым временем.

Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени классов В и С по Чайлд-Пью (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность: У больных с почечной недостаточностью наблюдалось повышение экспозиции ривароксабана, коррелирующее со снижением почечной функции, согласно показателям клиренса креатинина.

У пациентов с легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) почечной недостаточностью наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (ПКК), соответственно.

Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности Ха фактора крови усиливалось в 1,5, 1,9 и 2 раза, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами, при соответствующем удлинении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза, соответственно. Данные у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют.

Вследствие значительного связывания с белками плазмы выведения ривароксабана с помощью диализа не ожидается.

Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин. Следует соблюдать осторожность при применении Ксарелто® у пациентов с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин (см. раздел «Особые указания»).

Фармакокинетические данные у пациентов: У пациентов, получающих Ксарелто® в дозе 20 мг один раз в сутки для лечения острого тромбоза глубоких вен, средняя геометрическая концентрация (интервал прогнозирования 90%) через 2-4 часа и около 24 часов после приема (что приблизительно отражает максимальную и минимальную концентрации, рассчитанные в период между приемами) составил 215 (22-535) и 32 (6-239) мкг/л, соответственно.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь: Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь между концентрацией ривароксабана в плазме крови и несколькими фармакодинамическими параметрами (ингибирование Ха фактора, протромбиновое время (ПВ), АЧТВ, HepTest®) исследовалась после приема препарата в широком диапазоне доз (5 - 30 мг 2 раза в сутки). Взаимосвязь концентрации ривароксабана в плазме крови и активности Xa фактора наилучшим образом описана на модели Емакс. Данные по ПВ были в целом описаны лучше на линейной модели отрезков. В зависимости от реагента для определения ПВ уклоны кривых значительно различались. При использовании реагента Neoplastin PT исходное ПВ составляло около 13 секунд, а уклон кривой – около 3-4 секунд на 100 мкг/л. Результаты анализа фармакокинетики и фармакодинамики в клинических исследованиях II и III фазы соответствовали данным у здоровых добровольцев.

Детский возраст: Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Фармакодинамика: Механизм действия

Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор Ха фактора, обладающий высокой биодоступностью при пероральном приеме.

Ингибирование Xа фактора прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, что приводит к подавлению как образования тромбина, так и формирования тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный II фактор) и не воздействует на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты: Исследования у человека показали наличие дозозависимого подавления активности Ха фактора. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и тесно коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется реагент Neoplastin®. При использовании других реагентов результаты могут отличаться.

Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и валидизировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов.

У пациентов, принимающих Ксарелто® для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА, 5/95 перцентилей протромбинового времени (Неопластин®) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. во время максимального эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд для ривароксабана в дозе 15 мг два раза в сутки и от 15 до 30 секунд для ривароксабана в дозе 20 мг один раз в сутки, соответственно. При пороговом уровне 8-16 часов после приема таблетки, для ривароксабана в дозе 15 мг два раза в сутки 5/95 перцентилей варьируют от 14 до 24 секунд и через 18-30 часов после приема таблетки для ривароксабана в дозе 20 мг один раз в сутки – от 13 до 20 секунд, соответственно.

У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП), принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, 5/95 перцентили протромбинового времени (Неопластин®) через 1-4 часа после приема таблетки (т.е. во время максимального эффекта) 20 мг один раз в сутки варьируют от 14 до 40 секунд, таблетки 15 мг один раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью – от 10 до 50 секунд. При минимальной концентрации (16-36 ч после приема таблетки) 5/95 перцентили для дозы 20 мг один раз в сутки варьировали от 12 до 26 секунд, для дозы 15 мг один раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью – от 12 до 26 секунд.

Также Ксарелто® дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest®; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов Ксарелто®. В период лечения Ксарелто® в проведении рутинного мониторинга параметров свертывания крови нет необходимости. Однако при наличии клинических показаний возможно определение уровня ривароксабана в крови с помощью откалиброванных количественных методов оценки ингибирования Ха фактора.

Производитель:

Байер фарма АГ, ГЕРМАНИЯ