Фармакокинетика: После перорального применения клопидогрель очень быстро абсорбируется (tmax= 0,7 - 0,8 часа). Спустя 2 часа в сыворотке невозможно обнаружить даже его следы. Независимо от приема пищи всасывается 50% препарата. Большая часть клопидогреля и его главных метаболитов (98% и 94% соответственно) обратимо связывается с протеинами плазмы.

Клопидогрель является пролекарством. Он метаболизируется в печени. Главный метаболит - карбоксильное производное - фармакологически не активен. Он составляет около 85% субстанции, циркулирующей в плазме. Он достигает максимальной сывороточной концентрации приблизительно через 1 час после применения. Активный метаболит – тиоловое производное – образуется при окислении клопидогреля до 2-оксо-клопидогреля и последующего гидролиза. Окисление обеспечивается системой цитохрома P450 (изоферментами 2В6 и 3А4 и в меньшей степени также 1А1, 1А2 и 2С19). Активный метаболит необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов и, таким образом,  ингибирует их агрегацию. До сих пор он еще не был изолирован из сыворотки.

После однократного и повторяющегося применения 50% клопидогреля выводится с почками, а 46% с калом. Время полуэлиминации основного метаболита после однократного и повторяющегося применения составляет 8 часов.

После применения клопидогреля  у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 0,08-0,25 мл/с и/или 5-15 мл/мин) концентрация основного метаболита клопидогреля была значительно ниже, чем у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 0.5-1 мл/с и/или 30-60 мл/мин). Ингибирование агрегации тромбоцитов было меньше, чем у здоровых лиц (приблизительно только на 25%); время кровотечения не удлинялось по сравнению со здоровыми субъектами.

Фармакодинамика: Зилт® предотвращает связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами, расположенными на поверхности тромбоцитов, и активацию GP IIb/IIIa комплекса. Это приводит к ингибированию АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов. Также это приводит к ингибированию агрегации тромбоцитов под воздействием других стимулов. Снижается эффект АДФ, продуцируемой в каждом активированном тромбоците и стимулируется агрегация оставшихся тромбоцитов. Эффект клопидогреля длится в течение всей жизни тромбоцита, тромбоцитарная функция восстанавливается через 7-10 дней после отмены препарата Зилт®.

При длительном назначении терапевтических доз препарата Зилт® (75 мг в сутки) заметное ингибирование агрегации тромбоцитов отмечается уже в первый день лечения, затем антиаггрегантный эффект постепенно нарастает и достигает максимума на 3-7-й день регулярного приема препарата. При длительном приеме терапевтических доз средний уровень ингибирования находится между 40 и 60%. После окончания лечения эффект клопидогреля на агрегацию и время кровотечения обычно снижается в течение 5 дней.

 Показания к применению: 

• профилактика атеротромботических нарушений у больных с инфарктом миокарда (до 35 дней после инфаркта миокарда), перенесших ишемический инсульт (от 7 дней до 6 месяцев) или с установленным заболеванием периферического кровообращения с элементами окклюзии
• больные, страдающие синдромом острой коронарной недостаточности:

1) синдром острой коронарной недостаточности без повышения сегмента ST  (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе больные с черезкожным коронарным размещением стента  (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой)

2) острый инфаркт миокарда с повышением сегмента ST (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой у больных, которым показана тромболитическая терапия)

Способ применения и дозы: Рекомендуемая доза препарата Зилт® для взрослых (включая пожилых пациентов) составляет 1 таблетку (75 мг) в сутки независимо от приема пищи.

Продолжительность курса лечения определяет лечащий врач.

У больных, страдающих синдромом острой коронарной недостаточности:

1) синдром острой коронарной недостаточности без повышения сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), лечение должно быть начато однократной вводной дозой 300 мг, а затем продолжено дозой 75 мг один раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75 – 325 мг в сутки). Так как более высокие дозы ацетилсалициловой кислоты сопряжены с повышенным риском кровотечения, не рекомендуется превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Данные клинических испытаний подтверждают применение схемы в течение до 12 месяцев, а максимальная польза наблюдается после 3 месяцев;

2) острый инфаркт миокарда с повышением  сегмента ST: Зилт® может применяться в форме однократной суточной дозы 75 мг, с началом лечения вводной дозой в комбинации с ацетилсалициловой кислотой с другими тромболитиками или без них. У больных старше 75 лет лечение клопидогрелем следует начинать без вводной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно скорее после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, четырех недель.

Нет данных по изучению преимуществ применения свыше 4-х недель комбинированной терапии  препаратом Зилт® с ацетилсалициловой кислотой.

Побочные действия:

• боль в груди, гриппоподобные симптомы, боль, утомляемость, астения
• головная боль, головокружение, парестезия, судороги ног, гиперестезия, невралгии
• синкопе, сердцебиение, периферические отеки, артериальная гипертензия, генерализованные отеки, сердечная недостаточность
• тошнота, рвота,  боль в животе, диспепсия, диарея, запор, метеоризм, перфорация язвы желудка
• сып, зуд
• пурпура, эпистаксис, кровотечения желудочно-кишечные, внутрисуставные, кровотечения из мочевыводящих путей, кровохарканье, внутричерепные кровоизлияния, забрюшинные кровоизлияния, кровотечения из послеоперационных ран,  внутриглазные кровоизлияния, гемоторакс, легочные кровотечения
• нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия

Очень редко:

• тромбоцитопеническая тромбогемолитическая пурпура, тяжелая тромбоцитопения, агранулоцитоз, гранулоцитопения,  анемия апластическая или гипохромная, лейкемия
• анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь
• спутанность сознания, галлюцинации, депрессия
• вкусовые нарушения
• васкулит, гипотензия
• кашель, ринит, бронхоспазм, бронхит, интерстициальный пневмонит, пневмония, синуситы
• панкреатит, колит (язвенный или лимфоцитарный)
• стоматит
• острая печеночная недостаточность, гепатит
• ангионевротический отек, буллезная сыпь (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический некролиз эпидермиса), эритематозная сыпь, крапивница, экзема и плоский лишай
• артралгии, артриты, артрозы, миалгии
• цистит, гломерулонефрит
• меноррагии
• повышение температуры
• нарушение функции печени, повышение креатинина крови, гипербилиру-бинемия

Единичные случаи: гемолитический уремический синдром, мембранозная нефропатия

Противопоказания:

• гиперчувствительность к клопидогрелю и/или любому из компонентов препарата
• выраженная печеночная  недостаточность
• геморрагический синдром, острое кровотечение (в т.ч. внутричерепное кровоизлияние) и заболевания, предрасполагающие к его развитию (язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения, неспецифический язвенный колит, туберкулез, опухоли легких, гиперфибринолиз)
• беременность и период лактации
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность лекарственного препарата не установлена)

Производитель:

КРКА-Фарма, д.о.о., ХОРВАТИЯ