Торговое название

Ксарелто â 

Международное непатентованное название

Ривароксабан

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг 

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество -  ривароксабана микронизированного 10 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат,

состав оболочки: железа (ІІІ) оксид красный (Е172), гипромеллоза 15 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), макрогол 3350 (полиэтиленгликоль (3350)),  титана диоксид (Е171).

Описание

Круглые двояковыпуклые таблетки светло-красного цвета, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой: на одной стороне - треугольник с обозначением дозировки (10), на другой - фирменный  байеровский крест.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты влияющие на кроветворение и кровь. Антикоагулянты. Прямые ингибиторы Ха фактора. Ривароксабан.

Код АТХ В01AF01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание и биодоступность

Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (Смакс.) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки.

После приема внутрь абсорбция ривароксабана почти полная, и абсолютная биодоступность после приема дозы 10 мг высокая (80-100%) независимо от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на ПКК (площадь под кривой «концентрация – время») или Смакс (максимальная концентрация) ривароксабана в дозе 10 мг. Таблетки ривароксабан в дозе 10 мг можно принимать как вместе с пищей, так и без пищи.   

Фармакокинетика ривароксабана носит почти линейный характер при приеме дозы до 15 мг один раз в день. При более высоких дозах отмечается ограничение абсорбции ривароксабана со снижением его биодоступности и снижение скорости абсорбции по мере возрастания дозы препарата. Эти изменения более выражены натощак, чем при приеме пищи. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной вариабельностью; индивидуальная вариабельность (вариационный коэффициент, %) составляет от 30% до 40%. 

Всасывание ривароксабана зависит от участка высвобождения препарата в желудочно-кишечном тракте. Сообщается о снижении ПКК и Cmax на 29% и 56%, соответственно, при высвобождении гранул ривароксабана в проксимальном отделе тонкого кишечника, по сравнению с таблетками. В дальнейшем экспозиция уменьшается, когда препарат высвобождается в дистальном отделе тонкого кишечника либо в восходящем отделе толстого кишечника. Поэтому следует избегать введения ривароксабана в дистальный отдел желудка, поскольку это может привести к снижению всасывания и как следствие – снижению экспозиции ривароксабана.

Биодоступность (ПКК и Cmax) была сопоставима для 20 мг ривароксабана, введенного перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре или разведенной в воде и введенной через желудочный зонд, с последующим приемом жидкой пищи, по сравнению с приемом цельной таблетки. С учетом предсказуемого, пропорционального дозе фармакокинетического профиля ривароксабана, значение биодоступности, полученное в данном исследовании, вероятнее всего, применимо и к более низким дозам ривароксабана.

Распределение

В организме человека бóльшая часть ривароксабана (92-95%) связывается с белками плазмы, основным связывающим компонентом которой является сывороточный альбумин. Объем распределения – средний, Vss составляет приблизительно 50 л.

Метаболизм и выведение

Около 2/3 принятой дозы ривароксабана подвергается метаболической деградации и затем выводится с мочой и калом в одинаковых соотношениях. Оставшаяся 1/3 принятой дозы выводится в неизмененном виде посредством прямой почечной экскреции, главным образом, за счет активной почечной секреции. Метаболизм ривароксабана осуществляется изоферментами CYP3A4, CYP2J2 и не зависимыми от системы цитохрома Р450 механизмами. Основными участками биотрансформации являются морфолиноновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и амидные мостики, подвергающиеся гидролизу.

Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом белков-переносчиков Р-gp (гликопротеина Р) и Bcrp (белка устойчивости к раку молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме; значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме отсутствуют. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. После внутривенного введения ривароксабана в дозе 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часов. После перорального приема выведение зависит от скорости всасывания. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых лиц и от 11 до 13 часов у пожилых лиц.

Отдельные популяции

Пол

У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики не выявлено.

Пожилой возраст

У пожилых пациентов концентрация ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, средняя ПКК приблизительно в 1,5 раза выше, чем у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего (кажущегося) и почечного клиренса. Коррекции дозы не требуется.

Различные весовые категории

Слишком малый или слишком большой вес (<50 кг или >120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (менее чем на 25%). Коррекции дозы не требуется.

Межэтнические различия

Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики ривароксабана у пациентов европеоидной, афро-американской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.

Печеночная недостаточность

У больных с циррозом печени и легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана отличается незначительно, что выражается увеличением ПКК ривароксабана в среднем в 1,2 раза и сопоставимо с показателем в контрольной группе здоровых лиц.

Для больных циррозом печени с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя ПКК ривароксабана значительно увеличивалась в 2,3 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; свободная ПКК повысилась в 2,6 раза. У этих пациентов так же отмечается снижение почечной элиминации ривароксабана, сходное с таковым у пациентов с умеренной почечной недостаточностью.

Данные у больных с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.

У больных с умеренной печеночной недостаточностью подавление активности Ха фактора было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев; удлинение протромбинового времени было одинаковым и составляло 2,1 раза. Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более высокой фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана и протромбиновым временем.

Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени классов В и С по Чайлд-Пью (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

У больных с почечной недостаточностью наблюдалось повышение экспозиции ривароксабана, коррелирующее со снижением почечной функции, согласно показателям клиренса креатинина.

У пациентов с легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) почечной недостаточностью наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (ПКК), соответственно.

Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности Ха фактора крови усиливалось в 1,5, 1,9 и 2 раза, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами, при соответствующем удлинении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза, соответственно. Данные у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют.

Вследствие значительного связывания с белками плазмы выведения ривароксабана с помощью диализа не ожидается.

Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин. Следует соблюдать осторожность при применении Ксарелто® у пациентов с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин (см. раздел «Особые указания»).

Фармакокинетические данные у пациентов

У пациентов, получающих Ксарелто® в дозе 10 мг один раз в сутки для профилактики ВТЭ, средняя геометрическая концентрация (интервал прогнозирования 90%) через 2-4 часа и около 24 часов после приема (что приблизительно отражает максимальную и минимальную концентрации, рассчитанные в период между приемами) составил 101 (7-273) и 14 (4-51) мкг/л, соответственно.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь

Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь между концентрацией ривароксабана в плазме крови и несколькими фармакодинамическими параметрами (ингибирование Ха фактора, протромбиновое время (ПВ), АЧТВ, HepTest®) исследовалась после приема препарата в широком диапазоне доз (5 - 30 мг 2 раза в сутки). Взаимосвязь концентрации ривароксабана в плазме крови и активности Xa фактора наилучшим образом описана на модели Емакс. Данные по ПВ были в целом описаны лучше на линейной модели отрезков. В зависимости от реагента для определения ПВ уклоны кривых значительно различались. При использовании реагента Neoplastin PT исходное ПВ составляло около 13 секунд, а уклон кривой – около 3-4 секунд на 100 мкг/л. Результаты анализа фармакокинетики и фармакодинамики в клинических исследованиях II и III фазы соответствовали данным у здоровых добровольцев. На исходный уровень фактора Ха и ПВ  у пациентов оказывало влияние хирургическое вмешательство, приводившее к различиям в концентрации ПВ уклона  в период между послеоперацинным днем и равновесной концентрацией.

Детский возраст

Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлена.

Фармакодинамика

Механизм действия

Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор Ха фактора, обладающий высокой биодоступностью при пероральном приеме.

Ингибирование Xа фактора прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, что приводит к подавлению как образования тромбина, так и формирования тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный II фактор) и не воздействует на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

Исследования у человека показали наличие дозозависимого подавления активности Ха фактора. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и тесно коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется реагент Neoplastin®. При использовании других реагентов результаты могут отличаться.

Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и валидизировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся крупные ортопедические операции, 5/95 процентилей для протромбина (Neoplastin®) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 13 до 25 секунд.

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest®; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.

В период лечения Ксарелтоâ не требуется проведения рутинного мониторинга параметров свертывания крови. Однако при клиническом показании уровень ривароксабана может быть измерен при помощи калиброванного количественного теста на активность препарата против Ха фактора.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с запланированным протезированием тазобедренного или коленного сустава.

Таблица 1: Результаты эффективности и безопасности, полученные в клинических исследованиях III фазы

Анализ сгруппированных результатов испытаний фазы III подтверждает данные, полученные в отдельных исследованиях, в отношении снижения общего количества случаев ВТЭ, случаев тяжелой ВТЭ и симптомной ВТЭ при приеме Ксарелтоâ 10 мг один раз в сутки в сравнении  с эноксапарином 40 мг один раз в сутки.

Результаты по эффективности и безопасности исследования III фазы Einstein Choice

*p<0.001(превосходство) Ксарелто® 20 мг р/сут по сравнению с ацетилсалициловой кислотой 100 мг р/сут; ОР=0.34 (0.20–0.59)

**p<0.001 (превосходство) Ксарелто® 10 мг р/сут по сравнению с ацетилсалициловой кислотой 100 мг р/сут; ОР=0.26 (0.14–0.47)

+ Ксарелто® 20 мг р/сут по сравнению с ацетилсалициловой кислотой 100 мг р/сут; ОР=0.44 (0.2®7–0.71), p=0.0009 (номинально)

++ Ксарелто 10 мг р/сут против ацетилсалициловой кислоты 100 мг р/сут; ОР=0.32 (0.18–0.55), p<0.0001 (номинально)

Показания к применению

- профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с запланированным протезированием тазобедренного или коленного сустава.

- лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а так же профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых

Способ применения и дозы

Способ применения

Для приема внутрь

Ксарелто®  таблетки 10 мг можно принимать независимо от приема пищи. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетки целиком, таблетку Ксарелто можно раздробить и смешать с водой или легкой пищей, такой как яблочное пюре, непосредственно перед приемом и принимать перорально.

Раздробленную таблетку Ксарелто можно вводить через желудочный зонд. Перед применением Ксарелто следует подтвердить наличие зонда в желудке. Раздробленную таблетку следует вводить вместе с небольшим количеством воды через желудочный зонд, после чего его необходимо промыть водой (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дозировка

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с запланированным протезированием тазобедренного или коленного сустава.

Рекомендуемая доза препарата составляет 1 таблетка Ксарелтоâ  10 мг 1 раз в сутки. Первую дозу следует принять через 6-10 часов после операции, при условии достигнутого гемостаза.

Продолжительность лечения определяется типом большой ортопедической операции и зависит от индивидуального риска развития ВТЭ у пациента.

- После большой операции на тазобедренном суставе рекомендованная продолжительность лечения составляет 5 недель.

- После большой операции на коленном суставе рекомендованная продолжительность лечения составляет 2 недели.

В случае пропуска дозы пациенту следует немедленно принять таблетку Ксарелтоâ и на следующий день продолжить прием 1 раз в сутки, как до пропуска дозы.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а так же профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых

Рекомендованная доза Ксарелто® для начального лечения острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель, с последующим приемом Ксарелто® 20 мг один раз в сутки для продолжения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.

Кратковременную терапию (минимум 3 месяца) следует рассмотреть у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными  большими транзиторными факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА.  

При наличии показаний к продленной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение как минимум 6 месяцев) рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в сутки. Пациенты с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии Ксарелто® в профилактической дозе 10 мг один раз в сутки, следует рассмотреть прием дозы Ксарелто® 20 мг один раз в сутки.  

Продолжительность лечения и доза должны подбираться индивидуально –  после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения (см. раздел «Особые указания») . 

Если прием очередной дозы пропущен при приеме дозы 15 мг два раза в сутки (1-21 дни лечения), пациент должен немедленно принять Ксарелто® для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таблетки Ксарелто® в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза в сутки в соответствии с рекомендованным режимом.

В случае пропуска дозы при приеме препарата 1 раз в сутки пациенту следует немедленно принять Ксарелтоâ и на следующий день продолжить лечение приемом 1 раз в сутки в соответствии с рекомендованным режимом.

Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.

Переход с антагонистов витамина K (АВК) на Ксарелто®

У пациентов на лечении ТГВ и ТЭЛА и на профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА прием АВК следует прекратить, и при снижении МНО до ≤ 2,5 следует начать лечение Ксарелто®.

При переходе пациентов с АВК на Ксарелто®, после приема Ксарелто® значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто®, и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. "Лекарственные взаимодействия").

Переход с Ксарелто® на антагонисты витамина К (АВК)

Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарелто® на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время любого перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что Ксарелто® может способствовать повышению МНО.

При переходе с Ксарелто® на АВК, Ксарелто® следует принимать одновременно с АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥2,0.

В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК на основании определений МНО. Во время одновременного приема Ксарелто® и АВК, МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы и перед приемом следующей дозы Ксарелто®. После прекращения применения Ксарелто® достоверное определение МНО можно проводить минимум через 24 часа после приема последней дозы препарата (см. разделы «Лекарственные взаимодействия» и «Фармакокинетика»).  

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто®

Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует отменить парентеральный антикоагулянт, Ксарелто® следует принимать за  0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты

Следует отменить Ксарелто® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в момент, когда должна была быть принята следующая доза Ксарелто®.

Дополнительная информация по отдельным популяциям пациентов

Почечная недостаточность

Ограниченные клинические данные о применении Ксарелтоâ у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) указывают на значительное повышение уровней ривароксабана в плазме. В этой связи необходимо с осторожностью применять Ксарелто® в этой группе больных. Применение Ксарелтоâ не рекомендуется у больных с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

-  Для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с запланированным протезированием тазобедренного или коленного сустава не требуется коррекция дозы Ксарелтоâ у больных с легкой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 50-80 мл/мин или умеренной  почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин. 

- Для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а так же профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА не требуется коррекция дозы Ксарелтоâ у больных с легкой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 50-80 мл/мин.

При умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или с тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) пациенты должны принимать 15 мг два раза  в сутки в течение первых 3 недель. Затем рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в сутки. Снижение дозы с 20 мг один раз в сутки до 15 мг один раз в сутки следует рассматривать, когда оцениваемый риск кровотечения у пациента преобладает над риском повторного ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация использования 15 мг один раз в сутки основана на фармакокинетическом моделировании и не изучена в клинических условиях при данном состоянии.

При рекомендованной ежедневной дозе препарата 10 мг 1 раз в сутки не требуется коррекция дозы Ксарелтоâ.

Печеночная недостаточность

Применение Ксарелтоâ противопоказано у больных с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая цирроз печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью.

Пожилые пациенты

Не требуется коррекции дозы.

Масса тела

Не требуется коррекции дозы.

Пол

Не требуется коррекции дозы.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность Ксарелтоâ у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Доступные данные отсутствуют. Поэтому Ксарелтоâ не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет.

Побочные действия

Перечень побочных реакций

Обобщенные данные о частоте побочных реакций, зарегистрированных при использовании Ксарелто®, приведены ниже по классам систем органов (MedDRA) и частоте.

Побочные реакции определяются по частоте как:

очень частые (≥ 1/10)
частые (от ≥1/100 до < 1/10)
нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100)
редкие (от ≥ 1/10000 до <1/1000)

очень редкие ( <1/10000)

с неизвестной частотой (частота не может быть установлена по имеющимся данным)

Часто (от ≥1/100 до <1/10)

- анемия (включая соответствующие лабораторные параметры)

- головокружение, головная боль

- кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву)

- артериальная гипотензия, гематома

- носовое кровотечение, кровохарканье

- десневое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области желудочно-кишечного тракта и животе, диспепсия, тошнота, запор*, диарея, рвота*

- зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимозы, кожные и подкожные кровоизлияния

- боли в конечностях*

- кровотечение из урогенитального тракта (в том числе гематурия и меноррагия**), почечная недостаточность (в том числе повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови)*

- лихорадка*, периферические отеки, ухудшение общего самочувствия (включая утомляемость и астению)

- повышение уровня трансаминаз

- кровоизлияния после проведенных процедур (в том числе послеоперационная анемия и кровотечение из раны), кровоподтек, выделения из раны*

Нечасто (от ≥1/1000 до <1/100)

- тромбоцитоз (в том числе повышенное число тромбоцитов)*

- тромбоцитопения

- аллергическая реакция, аллергический дерматит

- внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния, обморок

- тахикардия

- сухость во рту

- нарушение функции печени

- крапивница

- гемартроз

-

Производитель:

Байер фарма АГ, ГЕРМАНИЯ