Фармакокинетика: Кандесартан цилексетил

После приема внутрь, кандесартан цилексетил превращается в активное вещество кандесартан. Абсолютная биодоступность таблеток кандесартана после приёма внутрь  составляет 14%. Средняя максимальная концентрация в сыворотке (Cmax) достигается через 3 - 4 часа после приема таблетки. Концентрация кандесартана в  сыворотке  крови возрастает линейно с увеличением дозы в терапевтическом интервале доз. Площадь под фармакокинетической кривой (AUC) кандесартана в сыворотке крови не зависит от приема пищи. Гендерные различия в фармакокинетике кандесартана не наблюдаются.

Кандесартан быстро связывается с белками плазмы (более 99%). Кажущийся объем распределения кандесартана составляет 0,1 л/кг.

Кандесартан, в основном, выводится из организма с мочой и желчью в неизменном виде и лишь в незначительной степени выводится путем печеночного метаболизма (CYP2C9). Период полувыведения (Т½) кандесартана составляет около 9 часов. Кумуляция препарата в организме не наблюдается.

Общий клиренс кандесартана  в крови составляет около 0.37 мл/мин/кг, почечный клиренс - около 0,19 мл/мин/кг. Кандесартан выводится почками, путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. После приема кандесартан цилексетила, с мочой в неизменном виде выводится примерно 26% дозы и  7% инактивного метаболита, в то время как с фекалиями   выводится примерно 56% дозы в неизменном виде и 10% - в виде инактивных метаболитов.

У лиц пожилого возраста (старше 65 лет) Cmax и AUC кандесартана повышается примерно на 50% и 80% соответственно, по сравнению с молодыми пациентами. Тем не менее, реакция артериального давления и частота побочных эффектов после введенной дозы Кандекора®  у пациентов молодого и пожилого возраста, одинаковы.

У пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности Cmax и AUC кандесартана при повторной дозировке увеличиваются примерно на 50% и 70% соответственно, но период полувыведения (Т ½) не меняется, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Соответствующие изменения у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности составили  примерно 50 % и 110 %, соответственно. Терминальный период полувыведения (Т ½) кандесартана у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности удвоился. Фармакокинетика у пациентов, находящихся на гемодиализе, остается  такой же, как и у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. У пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности среднее значение AUC кандесартана увеличивается приблизительно на 23%.

Фармакодинамика: Ангиотензин II является основным вазоактивным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и играет определенную роль в патогенезе артериальной гипертензии и других сердечно-сосудистых заболеваний. Он также играет важную роль в патогенезе гипертрофии и повреждения конечностей. Основные физиологические эффекты ангиотензина II, такие как: сужение кровеносных сосудов, альдостероновая стимуляция, регуляция гомеостаза соли и воды и стимуляция роста клеток, которые передаются через рецептор 1 типа AT1.

Кандекор®  является пролекарством, при абсорбции из желудочно-кишечного тракта он быстро превращается в активное вещество кандесартан в результате гидролиза эфира.  Кандекор®  является селективным антогонистом рецептора ангиотензина II, рецептора AT1, с прочным связыванием и медленной диссоциацией из рецептора. Он не обладает сродством к рецептору. Кандекор® не ингибирует ангиотензинконвертирующий фермент (АКФ), который осуществляет превращение ангиотензина I в ангиотензин II и разрушает брадикинин.

Кандекор®  не связывает и не блокирует другие рецепторы гормонов или ионные каналы, играющие важную роль при регуляции сердечно-сосудистой системы. Антагонизм рецепторов ангиотензина II (AT1) приводит к дозозависимому увеличению уровня ренина в плазме, уровня ангиотензина I и ангиотензина II, и снижению концентрации альдостерона в плазме.

При гипертензии, Кандекор®  вызывает дозозависимое, продолжительное снижение артериального давления. Антигипертензивное действие зависит от снижения системного периферического сопротивления, без рефлекторного увеличения частоты сердечных сокращений. Признаков серьезного или преувеличенного случая гипотензии при первоначальной дозе или обратного эффекта после прекращения лечения, не наблюдалось.

После приема однократной дозы Кандекора®, антигипертензивное действие начинается в течение 2-х часов. При непрерывном лечении, большинство случаев снижения артериального давления при приеме любой дозы, как правило, достигается в течение четырех недель и сохраняется при длительном лечении. Средний аддитивный эффект от увеличения дозы от 16 мг до 32 мг один раз в день незначительный. Принимая во внимание межиндивидуальную вариабельность, у некоторых пациентов  можно ожидать больше, чем средний эффект. Прием Кандекора®  1 раз в сутки обеспечивает эффективное и плавное снижение артериального давления в течение 24-х часов с небольшой разницей между максимальным и остаточным эффектом во время интервала дозирования.

Кандесартан одинаково эффективен у пациентов независимо от возраста и пола.

Кандесартан цилексетила повышает почечный кровоток и не оказывает на него влияния, или повышает скорость клубочковой фильтрации при снижении почечного сосудистого сопротивления и фильтрационной фракции. У пациентов  с артериальной гипертензией, с сопутствующим  сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией, антигипертензивная терапия кандесартаном цилексетилом уменьшает экскрецию альбумина с мочой.  В настоящее время данных о влиянии кандесартана на прогрессирование диабетической нефропатии, нет. У пациентов с артериальной гипертензией с сахарным диабетом второго типа, 12 -недельное лечение 8 мг - 16 мг кандесартаном цилексетилом не оказывает  негативного воздействия на уровень глюкозы в крови и липидный профиль.

Сердечная недостаточность: У больных с ХСН и со сниженной систолической функцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤ 40%), кандесартан снижает системное сосудистое сопротивление и давление заклинивания в капиллярах легочных артерий, повышает активность ренина в плазме крови и концентрацию ангиотензина II, а также снижает уровень альдостерона.

Показания к  применению: 

• артериальная гипертензия
• хроническая сердечная недостаточность  и нарушение систолической функции левого желудочка (с фракцией выброса левого желудочка ≤ 40%)   в качестве дополнительной терапии к ингибиторам АКФ или при их  непереносимости.

Способ применения и дозы: Кандекор® следует принимать один раз в день,  вне зависимости от приема пищи.

Артериальная гипертензия: Рекомендуемая начальная доза и обычная поддерживающая доза - 8 мг один раз в сутки. Доза может быть увеличена до 16 мг в сутки. Если артериальное давление недостаточно контролируется после 4-х недельного лечения 16 мг в сутки , дозу можно увеличить до максимальной дозы 32 мг  в сутки . Если при применении данной дозы контроль артериального давления не достигается, следует рассмотреть альтернативные методы

Терапия должна подбираться в соответствии с реакцией артериального давления. Большинство антигипертензивных эффектов достигается в течение 4-х недель с начала лечения.

В случае, если терапия Кандекор®   не приводит к снижению артериального давления до оптимального,рекомендуется перевести пациента на комбинированные формы Кандекора® (кандесартан/гидрохлоротиазид)

У пациентов пожилого возраста корректировки дозы не требуется.

У пациентов с истощением интраваскулярного объема рекомендуемая начальная доза 4 мг.

У пациентов с нарушенной функцией почек, включая пациентов на гемодиализе - рекомендуемая начальная доза составляет 4 мг. Доза должна подбираться в соответствии с ответной реакцией. У пациентов с очень тяжелой или терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинин <15 мл/мин) опыт  применения ограничен.

Для пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности  рекомендуемая начальная доза составляет 2 мг один раз в день. Дозу можно подбирать в соответствии с ответной реакцией. Опыта применения у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности нет.

Хроническая сердечная недостаточность: Обычная рекомендуемая начальная доза Кандекора®  составляет 4 мг один раз в сутки. Повышение до запланированной дозы 32 мг в сутки или до самой максимальной  путем удвоения дозы допускается с интервалом не менее 2-х недель.

Подбор начальной дозы для пациентов пожилого возраста или пациентов с истощением интраваскулярного объема, нарушением функции почек или легкой умеренной степенью печеночной недостаточности, не требуется.

Кандекор®  можно применять в комплексной терапии  сердечной недостаточности, включающей ингибиторы АКФ, бета-блокаторы, диуретики, препараты  наперстянки  или комбинации данных лекарственных средств.

Побочные действия: При лечении артериальной гипертензии:

часто (от ³1/100 до <1/10)

• инфекция дыхательных путей
• головокружение / вертиго, головная боль
• повышение уровня С-АЛТ (С-ГПТ),  увеличение содержания креатинина, мочевины или калия и уменьшение содержания натрия

Сдругими ингибиторами   ренин-ангиотензин-альдостероновой системы наблюдалось незначительное снижение  уровня гемоглобина.

При лечении сердечной недостаточности:

часто (от ³1/100 до <1/10)

• гиперкалиемия,  повышение уровня креатинина, мочевины
• артериальная гипотензия
• почечная недостаточность

В постмаркетинговый период:

очень редко (<1/10,000).

• лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз
• гиперкалиемия, гипонатриемия
• головокружение, головная боль
• тошнота
• повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени или гепатит
• отек Квинке, сыпь, крапивница, зуд
• боль в спине, артралгия, миалгия
• почечная недостаточность, в том числе нарушенная функция почек у предрасположенных пациентов

Противопоказания: 

• повышенная чувствительность к активному веществу и  вспомогательным веществам
• беременность и период лактации
• тяжелая печеночная недостаточность и / или холестаз

Лекарственные взаимодействия: Клинически значимого лекарственного взаимодействия с гидрохлоротиазидом, варфарином, дигоксином, пероральными контрацептивами (например, этинилэстрадиол/левоноргестрел), глибенкламидом, нифедипином и эналаприлом выявлено не было.

Кандесартан выводится лишь в незначительной степени  печеночным метаболизмом (CYP2C9).  Антигипертензивный эффект кандесартана может быть повышен за счет других лекарственных средств со снижающими свойствами артериального давления, вне зависимости от назначений антигипертензивных препаратов или других показаний к применению.

На основе опыта применения других лекарственных средств, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, сопутствующее применение калийсберегающих диуретиков, калиевых добавок, заменителей соли, содержащих калий, или других лекарственных препаратов, которые могут повысить уровень калия (например, гепарин), может привести к повышению уровня калия в сыворотке крови.

При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ наблюдалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и токсичности. Подобный эффект может наблюдаться при применении рецепторов ангиотензина II, поэтому при одновременном применении рекомендуется тщательный контроль уровня лития в сыворотке крови.

При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП),  такими как  селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловая кислота (> 3г/сутки) и неселективные НПВП, может произойти ослабление антигипертензивного эффекта. Одновременное применение рецепторов ангиотензина II и НПВП может привести к повышенному риску ухудшения функции почек, включая подозреваемую острую почечную недостаточность, а также увеличение уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с хронической почечной недостаточностью. Комбинацию следует назначать с осторожностью, в особенности пациентам пожилого возраста. Пациенты должны выпивать достаточное количество воды и следует проводить контроль функции почек после начала сопутствующей терапии и периодически в дальнейшем. Биодоступность кандесартана не зависит от приема пищи.

Производитель:

КРКА, д.д., Ново Место, ГЕРМАНИЯ